Właściwości farmakodynamiczne
Finaster 5 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Finasteryd jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-α reduktazy testosteronu (kod ATC: G04CB01). Stanowi syntetyczną pochodną 4-azasteroidową, działającą jako swoisty inhibitor 5-α reduktazy typu II. Enzym ten, występujący wewnątrzkomórkowo, odpowiada za przekształcenie testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), który jest silniejszym androgenem¹.

W patofizjologii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) powiększenie stercza jest bezpośrednio zależne od przekształcenia testosteronu do DHT w tkance stercza. Finasteryd wykazuje wysoką skuteczność w zmniejszaniu stężenia DHT zarówno we krwi krążącej, jak i w tkankach stercza. Istotną cechą farmakodynamiczną leku jest brak powinowactwa do receptora androgenowego².

Badania kliniczne skuteczności

Skuteczność kliniczna finasterydu w dawce 5 mg na dobę została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Początkowo oceniano ją u pacjentów z objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym w dwóch kontrolowanych placebo badaniach III fazy trwających 1 rok, które miały kontynuację w postaci 5-letniego badania otwartego. Spośród 536 pacjentów pierwotnie włączonych do badania, 234 przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę ukończyło 5-letnią kontynuację³.

Szczególnie istotne wyniki dotyczące skuteczności finasterydu pochodzą z 4-letniego, wieloośrodkowego badania PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo. W badaniu tym oceniano wpływ leczenia finasterydem w dawce 5 mg na dobę na objawy BPH oraz związane z BPH zdarzenia urologiczne, takie jak konieczność interwencji chirurgicznej lub ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania. Do badania włączono 3040 pacjentów w wieku 45-78 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH oraz powiększonym gruczołem krokowym. Z tej grupy 1524 pacjentów otrzymywało finasteryd, a 1516 placebo. Badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 z grupy finasterydu i 883 z grupy placebo)⁴.

Wpływ na powikłania BPH

Jednym z głównych parametrów oceny w badaniu PLESS był wpływ finasterydu na występowanie ostrych powikłań BPH. Interwencja chirurgiczna lub ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania wystąpiło u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do 6,6% pacjentów leczonych finasterydem. Oznacza to 51% redukcję ryzyka konieczności interwencji chirurgicznej lub ostrego zatrzymania moczu w okresie 4 lat obserwacji⁵.

Analizując poszczególne rodzaje powikłań, wykazano, że finasteryd zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w grupie placebo vs 4,6% w grupie finasterydu) oraz zmniejszył ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% w grupie placebo vs 2,8% w grupie finasterydu). Co istotne, redukcja ryzyka była widoczna już przy pierwszej ocenie po 4 miesiącach leczenia i utrzymywała się przez cały 4-letni okres badania⁶.

Wpływ na nasilenie objawów

W badaniach klinicznych III fazy trwających rok zaobserwowano, że średni ogólny wskaźnik nasilenia objawów u pacjentów leczonych finasterydem zaczął się zmniejszać już w drugim tygodniu terapii w porównaniu do wartości wyjściowych. Znaczące złagodzenie objawów w porównaniu do placebo zaobserwowano po 7 i 10 miesiącach leczenia⁷.

Pomimo że u niektórych pacjentów obserwowano wczesną poprawę, dla pełnej oceny skuteczności terapii w łagodzeniu objawów konieczne było przeprowadzenie co najmniej 6-miesięcznego badania. Złagodzenie objawów BPH utrzymywało się przez pierwszy rok, a następnie w trakcie 5-letniej kontynuacji badań⁸.

W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). Po 4 latach leczenia finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie o 1,3 punktu (p<0,001). Złagodzenie objawów było widoczne już po roku terapii finasterydem i utrzymywało się przez cały 4-letni okres leczenia<sup data-drug="Finaster" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p9.

Warto podkreślić, że wskaźnik złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących placebo poprawił się w pierwszym roku, a następnie uległ pogorszeniu. Najwyraźniejsze złagodzenie objawów zaobserwowano u pacjentów, którzy początkowo cierpieli na średnio nasilone lub ciężkie objawy powiększenia gruczołu krokowego¹⁰.

Wpływ na maksymalny przepływ moczu

W rocznych badaniach III fazy zaobserwowano, że maksymalny przepływ moczu u pacjentów leczonych finasterydem znacząco wzrósł już w drugim tygodniu terapii w porównaniu do wartości wyjściowych. W porównaniu do placebo, znaczącą poprawę maksymalnego przepływu moczu zaobserwowano po 4 i 7 miesiącach leczenia. Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych¹¹.

W 4-letnim badaniu PLESS zaobserwowano znamienną różnicę w maksymalnym przepływie moczu między grupą leczoną finasterydem a grupą placebo. Efekt był widoczny już po 4 miesiącach terapii i utrzymywał się przez cały okres badania. Średnia maksymalna wyjściowa wartość przepływu moczu wynosiła około 11 ml/sek w obu leczonych grupach¹².

U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez cały okres badania PLESS i od których uzyskano dane dotyczące przepływu moczu, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml/sek, podczas gdy w grupie placebo wzrost wyniósł jedynie 0,2 ml/sek¹³.

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

W rocznych badaniach III fazy średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowego u pacjentów wynosiła 40-50 cm³. W obu badaniach przy pierwszej ocenie (po 3 miesiącach) zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości gruczołu w porównaniu do wartości wyjściowej. Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych¹⁴.

W 4-letnim badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano rokrocznie za pomocą rezonansu magnetycznego w podgrupie 284 pacjentów. U pacjentów leczonych finasterydem objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo przez cały okres badania¹⁵.

W podgrupie pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania PLESS, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm³ do 45,8 cm³ po 4 latach). W tym samym czasie w grupie placebo zaobserwowano zwiększenie objętości gruczołu o 14,1% (z 51,3 cm³ do 58,5 cm³) (p<0,001)<sup data-drug="Finaster" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p16.

Dodatkowe badania kliniczne

Wpływ na urodynamikę moczu

Wpływ finasterydu na urodynamikę moczu u pacjentów z BPH oceniono w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z wykorzystaniem inwazyjnych technik diagnostycznych. W badaniu wzięło udział 36 pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawów zatrzymania moczu oraz maksymalnym przepływem moczu poniżej 15 ml/sek. U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę, w porównaniu z placebo, zaobserwowano ustąpienie zatrzymania moczu, co potwierdziła znacząca poprawa ciśnienia opróżniania i zwiększony średni przepływ¹⁷.

Wpływ na objętość obwodową i okołocewkową gruczołu krokowego

Wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość gruczołu krokowego oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego w rocznym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 20 mężczyzn z BPH. U pacjentów leczonych finasterydem, w przeciwieństwie do pacjentów otrzymujących placebo, zaobserwowano znaczące zmniejszenie wielkości gruczołu (11,5 ±3,2 cm³ [SE]), głównie z powodu zmniejszenia objętości okołocewkowej (6,2 ±3 cm³)¹⁸.

Jest to istotne odkrycie, ponieważ okolica okołocewkowa gruczołu krokowego odpowiada w głównej mierze za zatrzymanie wypływu moczu. Zmniejszenie jej objętości może tłumaczyć pozytywną odpowiedź kliniczną obserwowaną u pacjentów leczonych finasterydem¹⁹.

Wpływ objętości gruczołu jako wskaźnik skuteczności

Metaanaliza danych zebranych po pierwszym roku z 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, obejmujących 4491 pacjentów z objawami BPH, wykazała, że odpowiedź na leczenie finasterydem i poprawa maksymalnego przepływu moczu były większe u pacjentów ze zwiększoną objętością stercza (40 cm³ i powyżej) na początku badania²⁰.

Obserwacje dotyczące raka gruczołu krokowego

Dane z przeprowadzonego 7-letniego badania kontrolowanego placebo obejmującego 18882 mężczyzn powyżej 55 roku życia, z prawidłowym wynikiem badania per rectum oraz PSA na poziomie ≤ 3,0 ng/mL, mogą mieć znaczenie dla mężczyzn aktualnie leczonych z powodu BPH finasterydem. Po zakończeniu badania dane z wykonanej biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9060 mężczyzn. U 803 (18,4%) mężczyzn przyjmujących finasteryd i u 1147 (24,4%) mężczyzn otrzymujących placebo stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego²¹.

Należy podkreślić, że finasteryd nie jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego²².

Podsumowanie działań farmakodynamicznych

Działanie farmakodynamiczne finasterydu w dawce 5 mg na dobę polega na selektywnym hamowaniu enzymu 5-α reduktazy typu II, co prowadzi do zmniejszenia stężenia dihydrotestosteronu (DHT) we krwi i tkance stercza. Kluczowe efekty terapeutyczne obejmują:

• Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego – średnio o 17,9% po 4 latach terapii
• Poprawę maksymalnego przepływu moczu – średnio o 1,9 ml/sek po 4 latach leczenia
• Złagodzenie objawów BPH – redukcja o 3,3 punktu w skali 0-34 po 4 latach
• Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu – o 57% w okresie 4 lat
• Zmniejszenie konieczności interwencji chirurgicznej – o 55% w okresie 4 lat

Skuteczność finasterydu jest najwyższa u pacjentów z wyjściowo większą objętością gruczołu krokowego (≥40 cm³). Efekty leczenia są widoczne już po kilku miesiącach terapii i utrzymują się podczas długotrwałego stosowania leku.