Właściwości farmakodynamiczne
Etform SR 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne metforminy

Metformina (chlorowodorek metforminy) należy do grupy farmakoterapeutycznej doustnych leków hipoglikemizujących z wyłączeniem insulin, klasyfikowanych jako pochodne biguanidu (kod ATC: A10BA02). Wykazuje działanie hipoglikemizujące poprzez zmniejszanie stężenia glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Co istotne, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii, co jest istotną zaletą terapeutyczną tego leku.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakologiczne metforminy opiera się na trzech głównych mechanizmach:

• Redukcja wątrobowej produkcji glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie insulinowrażliwości w tkance mięśniowej, co skutkuje poprawą obwodowego wychwytu glukozy oraz jej efektywniejszym wykorzystaniem
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym

Na poziomie komórkowym metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntetazy glikogenowej. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT – glucose transporters), co usprawnia translokację glukozy do wnętrza komórek.²

Efekty metaboliczne

Terapia metforminą charakteryzuje się korzystnym wpływem na masę ciała pacjentów – prowadzi do jej stabilizacji lub nawet niewielkiej redukcji. Postać o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje ponadto pozytywny wpływ na profil lipidowy, niezależnie od efektu hipoglikemizującego. W badaniach średnio- i długoterminowych odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz triglicerydów przy stosowaniu terapeutycznych dawek metforminy. Warto zaznaczyć, że podobnego działania nie zaobserwowano przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, co prawdopodobnie wiąże się z wieczorną porą podawania leku. W przypadku form o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest nawet zwiększenie stężenia triglicerydów.³

Skuteczność kliniczna metforminy

Zapobieganie cukrzycy typu 2

Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne Diabetes Prevention Program (DPP) dostarczyło istotnych dowodów na skuteczność metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2 u osób z grup ryzyka. Badanie obejmowało dorosłych pacjentów w wieku ≥25 lat, z BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² u Amerykanów azjatyckiego pochodzenia) oraz zaburzeniami tolerancji glukozy (stężenie glukozy na czczo 95-125 mg/dl, lub ≤125 mg/dl u Indian amerykańskich). Pacjentów przydzielono do trzech grup interwencyjnych: intensywnej modyfikacji stylu życia, terapii metforminą (2 x 850 mg) ze standardową modyfikacją stylu życia lub placebo ze standardową modyfikacją stylu życia.⁴

W 2,8-letniej obserwacji uczestników (n=3234) o średnich parametrach wyjściowych: wiek 50,6±10,7 lat, stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl i BMI 34,0±6,7 kg/m², wykazano istotną redukcję ryzyka rozwoju jawnej cukrzycy zarówno w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia (o 58%, 95% CI 48-66%), jak i w grupie leczonej metforminą (o 31%, 95% CI 17-43%) w porównaniu do placebo.⁵

Analiza wyników badania wykazała, że korzyści z interwencji dotyczącej modyfikacji stylu życia były większe u pacjentów w podeszłym wieku. Natomiast z terapii metforminą największe korzyści odnieśli pacjenci:

• w wieku poniżej 45 lat
• z BMI ≥35 kg/m²
• ze stężeniem HbA1C ≥6,0%
• z cukrzycą ciężarnych w wywiadzie

Aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w ciągu trzech lat, w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia musiało uczestniczyć 6,9 pacjentów, a w grupie leczonej metforminą 13,9 pacjentów. Dodatkowo, w grupie leczonej metforminą osiągnięcie skumulowanej częstości cukrzycy równej 50% było opóźnione o około 3 lata w porównaniu do placebo.⁶

Długoterminowe efekty terapii

Kontynuacją badania DPP było Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), w którym uczestniczyło ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP (n=2776). W 15-letniej obserwacji skumulowana częstość występowania cukrzycy wyniosła 62% w grupie placebo, 56% w grupie leczonej metforminą i 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Współczynnik występowania cukrzycy wynosił odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadków na 100 osobo-lat.⁷

W badaniu DPPOS odnotowano zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy o 18% (współczynnik ryzyka [HR] 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i o 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia w porównaniu do placebo. W zakresie złożonego punktu końcowego związanego z powikłaniami mikronaczyniowymi (nefropatia, retinopatia, neuropatia) nie odnotowano istotnych różnic między grupami. Jednakże u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001).<sup data-drug="Etform SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia, w porównaniu do placebo. Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p8

Należy zaznaczyć, że brak jest prospektywnych danych porównawczych dla metforminy dotyczących wyników związanych z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy i/lub nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i/lub zwiększonym stężeniem HbA1C.⁹

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Do opublikowanych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 należą:

• pochodzenie etniczne azjatyckie lub rasy czarnej
• wiek powyżej 40 lat
• dyslipidemia
• nadciśnienie tętnicze
• otyłość lub nadwaga
• cukrzyca u krewnych pierwszego stopnia
• cukrzyca ciążowa w wywiadzie
• zespół policystycznych jajników (PCOS)

Przy identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy typu 2 zaleca się stosowanie zwalidowanych narzędzi oceny ryzyka oraz uwzględnienie aktualnych wytycznych narodowych dotyczących definicji stanu przedcukrzycowego.¹⁰

Leczenie cukrzycy typu 2

Randomizowane prospektywne badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło dowodów na długoterminowe korzyści wynikające z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.¹¹

Wyniki badania UKPDS

Analiza wyników pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznej monoterapii dietą wykazała szereg istotnych korzyści klinicznych:

Przedstawione dane wskazują na istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich analizowanych punktów końcowych w grupie pacjentów leczonych metforminą w porównaniu do grupy leczonej samą dietą oraz w porównaniu do łącznych wyników grup otrzymujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii.¹²

Inne zastosowania metforminy

Warto odnotować, że nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika. Ponadto, choć u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, korzyści wynikające z tego połączenia nie zostały formalnie potwierdzone.¹³