Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon, substancja czynna preparatu Espiro, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Lek jest dostępny w postaci tabletek powlekanych w dawkach 25 mg i 50 mg, o charakterystycznym żółtym kolorze i okrągłym kształcie.¹

Mechanizm działania

Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z innymi typami receptorów steroidowych – dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego głównym mechanizmem działania jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz uczestniczy w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie eplerenonu prowadzi do trwałego zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Zjawisko to wynika ze zmniejszenia hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi klasyczny przykład regulacji w mechanizmie sprzężenia zwrotnego. Zwiększona aktywność reninowa osocza i podwyższone stężenia krążącego aldosteronu są naturalną odpowiedzią organizmu dążącą do zmniejszenia efektów terapeutycznych eplerenonu.³

Analizując wpływ różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II-IV według klasyfikacji NYHA), zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadziło do przewidywalnego, zależnego od dawki zwiększenia stężenia aldosteronu. Podobne obserwacje poczyniono w ramach subanalizy badania EPHESUS dotyczącej serca i nerek, gdzie wykazano, że terapia eplerenonem skutkowała istotnym statystycznie wzrostem stężenia aldosteronu. Rezultaty te stanowią potwierdzenie skutecznego blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność eplerenonu

Badanie EPHESUS

EPHESUS (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) było przełomowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu. Było to trzyletnie, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] <40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.<sup data-drug="Espiro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Eplerenon badano w ramach badania przeżywalności i skuteczności eplerenonu w pozawałowej niewydolności serca (EPHESUS). EPHESUS było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. Brało w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] 5

Pacjenci byli włączani do badania w okresie 3-14 dni (mediana 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Otrzymywali oni eplerenon lub placebo jako terapię uzupełniającą do standardowego leczenia. Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę, a następnie była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy utrzymywało się poniżej 5,0 mmol/l. Podczas badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące:<sup data-drug="Espiro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię uzupełniającą do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenia potasu w surowicy wynosiły 6

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory ACE (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

Wyniki badania EPHESUS

W badaniu EPHESUS zastosowano dwa równorzędne punkty końcowe: umieralność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza wyników wykazała, że:⁷

• W grupie eplerenonu zmarło 14,4% pacjentów, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 16,7%
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów leczonych eplerenonem oraz u 30,0% pacjentów otrzymujących placebo

Na podstawie tych wyników stwierdzono, że terapia eplerenonem w porównaniu do placebo:⁸

• Zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zmniejszyła ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002)
• Przyniosła bezwzględną redukcję ryzyka dotyczącą umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wynoszącą odpowiednio 2,3% i 3,3%

Warto podkreślić, że skuteczność kliniczna eplerenonu została wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia u osób powyżej 75. roku życia nie są jednoznacznie określone. Istotnym aspektem badania było także to, że wydolność serca oceniana według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.⁹

Bezpieczeństwo stosowania eplerenonu w badaniu EPHESUS

W kontekście bezpieczeństwa terapii szczególną uwagę zwracano na zaburzenia elektrolitowe. Częstość występowania hiperkaliemii (podwyższonego stężenia potasu we krwi) wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p <0,001). Z kolei częstość występowania hipokaliemii (obniżonego stężenia potasu we krwi) wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p<0,001).<sup data-drug="Espiro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p <0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p10

Ważnym aspektem bezpieczeństwa kardiologicznego jest wpływ leku na parametry elektrokardiograficzne. Podczas badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u 147 zdrowych osób nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS czy odstępu PR lub QT, co sugeruje dobry profil bezpieczeństwa kardiologicznego leku.¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Drugim kluczowym badaniem oceniającym skuteczność eplerenonu było badanie EMPHASIS-HF, które koncentrowało się na analizie wpływu eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II według klasyfikacji NYHA).¹²

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. Brain Natriuretic Peptide – BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenia N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>13}

• Wiek co najmniej 55 lat
• Zaburzenia czynności lewej komory serca z LVEF ≤ 30% lub LVEF ≤ 35% dodatkowo z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub podwyższone stężenie biomarkerów sercowych:
  • stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) ≥ 250 pg/ml lub
  • stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu ≥ 500 pg/ml u mężczyzn (≥ 750 pg/ml u kobiet)

Protokół dawkowania eplerenonu w badaniu EMPHASIS-HF przedstawiał się następująco:<sup data-drug="Espiro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 14

• Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę
• Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l
• U pacjentów z przewidywanym współczynnikiem GFR w zakresie 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę