Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne ertapenemu, wskazując na jego zachowanie w organizmie po podaniu dożylnym u różnych grup pacjentów, z uwzględnieniem parametrów takich jak stężenie w osoczu, dystrybucja, metabolizm i eliminacja.¹

Stężenie w osoczu

Po dożylnym podaniu ertapenemu w dawce 1 g w formie 30-minutowej infuzji, uzyskiwane stężenia w osoczu różnią się w zależności od wieku pacjenta. U zdrowych, młodych dorosłych (25-45 lat) średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosi 155 μg/mL i występuje po zakończeniu infuzji. Następnie stężenie spada do 9 μg/mL po 12 godzinach oraz do 1 μg/mL po 24 godzinach.²

Istotną cechą farmakokinetyki ertapenemu jest prawie proporcjonalny wzrost pola pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) do wysokości podanej dawki w zakresie od 0,5 g do 2 g na dobę. Wielokrotne podawanie dożylne w tym zakresie dawek nie prowadzi do kumulacji leku u osób dorosłych.³

U dzieci i młodzieży obserwowane stężenia różnią się w zależności od grupy wiekowej:

• U pacjentów w wieku 3-23 miesięcy, po podaniu 15 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g) w 30-minutowej infuzji dożylnej, Cmax wynosi 103,8 μg/mL po zakończeniu infuzji, 13,5 μg/mL po 6 godzinach i 2,5 μg/mL po 12 godzinach.⁴
• U pacjentów w wieku 2-12 lat, po podaniu 15 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g), Cmax wynosi 113,2 μg/mL po zakończeniu infuzji, 12,8 μg/mL po 6 godzinach i 3 μg/mL po 12 godzinach.⁵
• U pacjentów w wieku 13-17 lat, po podaniu 20 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g), Cmax wynosi 170,4 μg/mL po zakończeniu infuzji, 7 μg/mL po 12 godzinach i 1,1 μg/mL po 24 godzinach.⁶
• U trzech pacjentów w wieku 13-17 lat, po podaniu 1 g, Cmax wynosi 155,9 μg/mL po zakończeniu infuzji i 6,2 μg/mL po 12 godzinach.⁷

Dystrybucja

Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza. U zdrowych, młodych osób dorosłych (25-45 lat) stopień wiązania z białkami jest zależny od stężenia – zmniejsza się od około 95% przy stężeniu poniżej 50 μg/mL do około 92% przy stężeniu 155 μg/mL, które jest średnim stężeniem uzyskiwanym po zakończeniu infuzji dożylnej w dawce 1 g.<sup data-drug="Ertapenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia produktu leczniczego w osoczu, od około 95% przy stężeniu 8

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) ertapenemu różni się w zależności od grupy wiekowej:

• U osób dorosłych wynosi około 8 litrów (0,11 L/kg mc.)⁹
• U dzieci w wieku 3 miesięcy – 12 lat wynosi około 0,2 L/kg mc.¹⁰
• U dzieci w wieku 13-17 lat wynosi około 0,16 L/kg mc.¹¹

Ertapenem przenika do tkanek, co potwierdzają badania stężeń uzyskiwanych w płynie z pęcherzy na skórze u osób dorosłych. W trzeciej dobie dożylnego podawania ertapenemu w dawce 1 g raz na dobę, stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu wynosił 0,61.¹²

Badania in vitro wskazują, że ertapenem ma niewielki wpływ na wiązanie z białkami osocza innych leków, które w wysokim stopniu wiążą się z białkami, takich jak warfaryna, etynyloestradiol czy noretynodronu. Zmiana stopnia wiązania tych leków z białkami wynosiła poniżej 12% przy stężeniu ertapenemu w osoczu odpowiadającym stężeniu szczytowemu po podaniu dawki 1 g.<sup data-drug="Ertapenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła 13

W badaniach in vivo probenecyd (500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec infuzji osoczową, związaną frakcję ertapenemu z około 91% do około 87%. To działanie ma prawdopodobnie charakter przemijający i wystąpienie klinicznie istotnej interakcji wskutek wypierania przez ertapenem innych produktów z wiązań z białkami osocza lub odwrotnie jest mało prawdopodobne.¹⁴

Badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P, sam również nie jest substratem dla tej glikoproteiny.¹⁵

Metabolizm

Metabolizm ertapenemu jest ograniczony. Po dożylnym podaniu znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku 23-49 lat), aktywność promieniotwórcza pochodziła głównie z niezmienionego ertapenemu (94%). Głównym metabolitem jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji zachodzącej z udziałem dehydropeptydazy-I.¹⁶

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.¹⁷

Eliminacja

Po podaniu dożylnym znakowanego izotopem promieniotwórczym ertapenemu w dawce 1 g zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku 23-49 lat), około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 10% w kale. Z frakcji 80% ertapenemu wykrywanego w moczu, około 38% jest wydalane w postaci niezmienionego ertapenemu, a około 37% w postaci metabolitu o otwartym pierścieniu.¹⁸

Okres półtrwania ertapenemu w osoczu (t1/2) różni się w zależności od wieku:

• U zdrowych, młodych osób dorosłych (18-49 lat) oraz u pacjentów w wieku 13-17 lat, po dożylnym podaniu dawki 1 g, wynosi około 4 godziny.¹⁹
• U dzieci w wieku 3 miesięcy – 12 lat wynosi około 2,5 godziny.²⁰

Średnie stężenia ertapenemu w moczu przekraczają 984 μg/mL w czasie od 0 do 2 godzin i 52 μg/mL w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu podawania leku.²¹

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i kobiet są porównywalne, co wskazuje na brak wpływu płci na farmakokinetykę leku.²²

Pacjenci w wieku podeszłym

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat), po dożylnym podaniu ertapenemu, stężenia leku w osoczu są nieco wyższe w porównaniu do osób młodszych (<65 lat) – o około 39% po dawce 1 g i o około 22% po dawce 2 g. Nie jest jednak wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.<sup data-drug="Ertapenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia produktu leczniczego w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu do osób młodszych (23

Dzieci i młodzież

Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u dzieci i młodzieży w wieku 13-17 lat oraz u osób dorosłych.²⁴

Wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku 13-17 lat były zazwyczaj porównywalne z wartościami u zdrowych, młodych osób dorosłych. Analiza danych wskazuje, że dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku 13-17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z profilem u osób dorosłych. Wartości stosunku parametrów (13-17 lat/dorośli) dla AUC, stężenia w momencie zakończenia infuzji i stężenia w połowie przerwy przed kolejną infuzją wynosiły odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84.²⁵

U pacjentów w wieku 3 miesięcy – 12 lat, którym podano dożylnie pojedynczą dawkę ertapenemu wynoszącą 15 mg/kg mc., stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją jest porównywalne do stężenia u osób dorosłych po dożylnym podaniu dawki 1 g na dobę. Klirens osoczowy ertapenemu w tej grupie wiekowej jest około 2-krotnie wyższy niż u osób dorosłych. Wartości AUC i stężenia w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją po podaniu dawki 15 mg/kg mc. pacjentom w wieku 3 miesięcy – 12 lat były porównywalne do tych u zdrowych, młodych osób dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu dożylnie.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie oczekuje się istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Po dożylnym podaniu ertapenemu w pojedynczej dawce 1 g, farmakokinetyka leku ulega zmianie w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

Po dożylnym podaniu ertapenemu w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą, około 30% dawki wykrywano w dializacie.²⁸

Brak danych dotyczących stosowania ertapenemu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma również wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku, niezbędnych do ustalenia odpowiedniego dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy. Z tego względu ertapenem nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów.²⁹