Właściwości farmakodynamiczne ertapenemu

Ertapenem należy do grupy farmakoterapeutycznej środków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnoustrojowego, podgrupy karbapenemów (kod ATC: J01DH03). Jako antybiotyk beta-laktamowy wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, co czyni go cennym narzędziem w leczeniu różnorodnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania ertapenemu polega na hamowaniu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do specyficznych białek wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin binding protein). W przypadku Escherichia coli, ertapenem wykazuje najwyższe powinowactwo do struktur PBP 2 i PBP 3, co prowadzi do zaburzenia procesu formowania ściany komórkowej bakterii i w konsekwencji do jej lizy.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazały, że skuteczność działania ertapenemu najlepiej koreluje z czasem, w którym jego stężenie w osoczu przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) wzrost docelowych patogenów. Ten parametr stanowi kluczowy wskaźnik efektywności terapeutycznej, podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych.³

Mechanizmy oporności bakterii

Mechanizmy oporności na ertapenem są zróżnicowane i zależą od gatunku drobnoustroju. Europejskie badania obserwacyjne wykazują, że występowanie oporności wśród gatunków uznawanych za wrażliwe na ertapenem jest stosunkowo rzadkie. Istotne jest, że ertapenem wykazuje odporność na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów beta-laktamowych, włączając penicylinazy, cefalosporynazy oraz beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), z wyjątkiem metalo-beta-laktamaz.⁴

Gronkowce metycylinooporne oraz enterokoki wykazują oporność na ertapenem z powodu niewrażliwości docelowego białka wiążącego penicylinę (PBP). Z kolei Pseudomonas aeruginosa oraz inne niefermentujące bakterie Gram-ujemne są zazwyczaj oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonej penetracji antybiotyku przez błonę komórkową oraz aktywnego usuwania leku z komórki bakteryjnej (efluks).⁵

W obrębie Enterobacteriaceae, oporność na ertapenem nie jest powszechna. Lek jest zazwyczaj skuteczny wobec szczepów wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Oporność może jednak rozwinąć się w przypadkach, gdy:

• Obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności błony zewnętrznej z powodu braku jednego lub więcej białek porynowych
• Występuje nasilony mechanizm usuwania ertapenemu z komórek bakteryjnych
• Bakterie nabywają beta-laktamazy zdolne do hydrolizy karbapenemów (np. metalo-beta-laktamazy typu IMP i VIM lub karbapenemazy KPC), choć zdarza się to rzadko

⁶

Oporność krzyżowa

Ertapenem charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania w porównaniu do antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy czy tetracykliny. Brak oporności krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem a tymi substancjami stanowi ważną zaletę terapeutyczną. Należy jednak pamiętać, że drobnoustroje mogą wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności jest oparty na zmniejszonej przepuszczalności komórkowej dla określonych substancji lub aktywnym usuwaniu leku z komórki bakteryjnej.⁷

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) przyjęte przez EUCAST dla ertapenemu są następujące:

Należy zwrócić uwagę, że wrażliwość gronkowców na ertapenem wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na metycylinę, natomiast wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G określa się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. Lekarze powinni uwzględniać lokalne dane dotyczące wartości granicznych MIC, jeśli są dostępne. ^{0,5 mg/L […] Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L. (UWAGA: Wrażliwość gronkowców na ertapenem wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na metycylinę a wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę). Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać, że podane wartości graniczne MIC należy porównać z występującymi lokalnie, jeżeli to możliwe.”>8}

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności na ertapenem wśród różnych gatunków bakterii może się zmieniać w czasie oraz różnić w zależności od lokalizacji geograficznej. Na terenie Unii Europejskiej odnotowano występowanie skupisk drobnoustrojów opornych na karbapenemy, co podkreśla znaczenie znajomości lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń.⁹

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na ertapenem

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce wrażliwe na metycylinę (w tym Staphylococcus aureus) – wykazują wysoką wrażliwość na ertapenem, co czyni go skuteczną opcją terapeutyczną w zakażeniach powodowanych przez te patogeny
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – ważny czynnik etiologiczny zakażeń u noworodków i kobiet w połogu
• Streptococcus pneumoniae – kluczowy patogen powodujący zakażenia układu oddechowego, w tym zapalenie płuc
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) – odpowiedzialny za szereg zakażeń, takich jak angina paciorkowcowa, szkarlatyna i róża

¹⁰

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii – może powodować zakażenia układu moczowego i innych narządów
• Enterobacter aerogenes i Enterobacter cloacae – powodują zakażenia układu moczowego, oddechowego i ran
• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego oraz zakażeń ran
• Haemophilus influenzae i Haemophilus parainfluenzae – powodują zakażenia układu oddechowego, w tym zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc
• Klebsiella oxytoca i Klebsiella pneumoniae – powodują zakażenia szpitalne, w tym zapalenie płuc i zakażenia układu moczowego
• Moraxella catarrhalis – częsta przyczyna zakażeń układu oddechowego
• Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris – powodują zakażenia układu moczowego
• Serratia marcescens – powoduje zakażenia szpitalne i zakażenia ran

¹¹

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium spp. (z wyjątkiem C. difficile) – wywołują różne infekcje, w tym zgorzele gazową i zakażenia tkanek miękkich
• Eubacterium spp. – bakterie wchodzące w skład flory przewodu pokarmowego
• Fusobacterium spp. – powodują zakażenia jamy ustnej i górnych dróg oddechowych
• Peptostreptococcus spp. – powodują zakażenia ran i tkanek miękkich
• Porphyromonas asaccharolytica – patogen związany z zakażeniami jamy ustnej
• Prevotella spp. – powodują zakażenia jamy ustnej i dróg oddechowych

¹²

Drobnoustroje, które w przypadku nabycia oporności mogą stanowić problem

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce metycylinooporne (MRSA) – naturalna oporność na wszystkie beta-laktamy, w tym ertapenem

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis oraz gatunki z grupy B. fragilis – mogą wytwarzać enzymy degradujące karbapenemy

¹³

Drobnoustroje o naturalnej oporności na ertapenem

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium – patogen oportunistyczny u pacjentów z obniżoną odpornością
• Bakterie z rodzaju Enterococcus, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium – ważne patogeny szpitalne z powodu szerokiej oporności na antybiotyki

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Aeromonas spp. – powodują zakażenia ran i tkanek miękkich
• Acinetobacter spp. – istotne patogeny szpitalne, często wielolekooporne
• Burkholderia cepacia – patogen oportunistyczny szczególnie u pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas aeruginosa – powoduje ciężkie zakażenia szpitalne, często lekooporne
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny z naturalną opornością na wiele antybiotyków

Bakterie beztlenowe:

• Lactobacillus spp. – bakterie probiotyczne, rzadko powodujące zakażenia

Inne:

• Chlamydia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe powodujące zakażenia układu moczowo-płciowego i oddechowego
• Mycoplasma spp. – powodują atypowe zapalenie płuc i zakażenia układu moczowo-płciowego
• Rickettsia spp. – czynniki etiologiczne chorób przenoszonych przez stawonogi
• Legionella spp. – powoduje legionelozę, w tym ciężką postać zapalenia płuc

¹⁴

Istotne jest podkreślenie, że nie określono dotychczas skuteczności ertapenemu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę. W niektórych krajach członkowskich UE częstość występowania nabytej oporności może przekraczać 50%, co podkreśla znaczenie znajomości lokalnych wzorców oporności.^{50% w niektórych Państwach Członkowskich. # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.”>15}

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna ertapenemu u pacjentów pediatrycznych została potwierdzona w wieloośrodkowych, porównawczych badaniach z randomizacją, obejmujących pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. W tych badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo stosowania leku, natomiast skuteczność oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy.¹⁶

Badania wykazały wysoką skuteczność ertapenemu w leczeniu różnego rodzaju zakażeń u dzieci i młodzieży. Poniżej przedstawiono stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem:

W badaniach uwzględniono również pacjentów z wtórną bakteriemią: 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 z pozaszpitalnym zapaleniem płuc i 2 z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 z pozaszpitalnym zapaleniem płuc) oraz 1 pacjenta z zakażeniem wewnątrzbrzusznym w grupie leczonej tykarcyliną z kwasem klawulanowym.¹⁷

Wyniki badań klinicznych potwierdzają, że ertapenem jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych u dzieci i młodzieży, wykazując porównywalną lub wyższą skuteczność w porównaniu do standardowych terapii.