Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii schorzeń sercowo-naczyniowych, w szczególności niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Podstawowym mechanizmem działania eplerenonu jest blokowanie wiązania aldosteronu, który jest kluczowym hormonem w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywającym znaczącą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Zjawisko to związane jest ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi element mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. Istotnym jest fakt, że pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu, efektywność terapeutyczna eplerenonu nie ulega osłabieniu.³

W prowadzonych badaniach nad różnymi dawkami eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasy II-IV według klasyfikacji NYHA), dołączenie eplerenonu do standardowego schematu leczenia skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobne obserwacje poczyniono w subanalizie badania EPHESUS, gdzie wykazano, że leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Wyniki te potwierdzają skuteczność eplerenonu w blokowaniu receptorów dla mineralokortykosteroidów w populacjach pacjentów z niewydolnością serca.⁴

Istotne jest również, że nie zaobserwowano jednoznacznego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS czy odstępy PR i QT w elektrokardiogramie, co potwierdzono w badaniach farmakokinetycznych z udziałem 147 zdrowych ochotników.⁵

Badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Badanie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) było kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu. Było to prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie, trwające 3 lata, w którym uczestniczyło 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca, zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo w ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału serca. Terapia została włączona jako uzupełnienie standardowego leczenia w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/L.<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca chorzy otrzymywali eplerenon lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 7

Podczas badania, pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:

• kwas acetylosalicylowy (92% uczestników)
• inhibitory ACE (90% uczestników)
• beta-adrenolityki (83% uczestników)
• azotany (72% uczestników)
• diuretyki pętlowe (66% uczestników)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (statyny) (60% uczestników)

⁸

Wyniki badania EPHESUS

W badaniu EPHESUS zdefiniowano dwa równorzędne punkty końcowe: umieralność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie eplerenonu zmarło 14,4% pacjentów, natomiast w grupie placebo 16,7% pacjentów. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu oraz u 30,0% pacjentów w grupie placebo.⁹

Terapia eplerenonem w porównaniu do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dla umieralności całkowitej oraz umieralności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 i 3,3%.¹⁰

Istotne jest podkreślenie, że skuteczność kliniczna została wykazana głównie u chorych w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie są jednoznacznie określone. Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka chorych otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.¹¹

Bezpieczeństwo – profil elektrolitowy

W badaniu EPHESUS zaobserwowano również wpływ eplerenonu na gospodarkę elektrolitową, szczególnie w odniesieniu do potasu:

• Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001)
• Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001)

<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 12

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki leczenia pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).¹³

W badaniu uczestniczyli pacjenci spełniający następujące kryteria włączenia:

• wiek co najmniej 55 lat
• zaburzenia czynności lewej komory serca z LVEF ≤ 30% lub ≤ 35%, z czasem trwania zespołu QRS > 130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) co najmniej 250 pg/mL bądź stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu co najmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet)

^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/mL lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet).”>14}

Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach następowało zwiększenie dawki do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmoL/l. U pacjentów z przewidywanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 15

W badaniu wzięło udział łącznie 2737 pacjentów, randomizowanych do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako dodatek do terapii podstawowej obejmującej:

• leki moczopędne (85% pacjentów)
• inhibitory ACE (78% pacjentów)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63% pacjentów)
• glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

¹⁶

Średnia wartość LVEF u pacjentów wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS ~122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed randomizacją, przy czym około 50% z tych hospitalizacji było związanych z niewydolnością serca. Około 20% pacjentów miało wszczepialne defibrylatory lub stosowano u nich terapię resynchronizacyjną (CRT).¹⁷

Wyniki badania EMPHASIS-HF

<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 pacjentów (18,3%) w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 18

W trakcie badania EMPHASIS-HF monitorowano również bezpieczeństwo terapii w kontekście gospodarki elektrolitowej:

• Hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001)
• Hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l, występowała statystycznie rzadziej w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p < 0,0001)

^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 19}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie prowadzono badań stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z 10-tygodniowego badania u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 17 lat, n=304), które wykazało, że podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących ekspozycję organizmu podobną jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.²⁰

W badaniu tym oraz w trwającym 1 rok badaniu z udziałem 149 pacjentów, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży, profil bezpieczeństwa był podobny jak u dorosłych. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności terapeutycznej.²¹

Dodatkowo, nie prowadzono żadnych długoterminowych badań dotyczących wpływu eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²²