Właściwości farmakodynamiczne

Dienogest, substancja czynna leku Endovelle, należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów (kod ATC: G03DB08). Jest pochodną nortestosteronu, która charakteryzuje się brakiem aktywności androgennej, a wręcz przeciwnie – wykazuje działanie przeciwandrogenne. Siła tego działania wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Pomimo stosunkowo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego w ludzkiej macicy (tylko 10% w porównaniu do względnego powinowactwa progesteronu), dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Warto podkreślić, że substancja ta nie wykazuje istotnego działania androgenowego, mineralokortykosteroidowego ani glikokortykosteroidowego w warunkach in vivo.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania dienogestu w endometriozie opiera się na zmniejszeniu endogennej produkcji estradiolu, co prowadzi do hamowania działania troficznego estradiolu na endometrium zarówno eutopowe, jak i ektopowe. Ciągłe podawanie dienogestu prowadzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów. Ten stan powoduje początkowo przemianę wydzielniczą (decydualizację), a następnie atrofię struktur endometrium.²

Skuteczność kliniczna

Wyższość dienogestu nad placebo została potwierdzona w 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Ból w obrębie miednicy związany z endometriozą oceniano przy użyciu analogowej skali wizualnej (0-100 mm). Po 3 miesiącach stosowania dienogestu w dawce 2 mg wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001). Zaobserwowano również klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).<sup data-drug="Endovelle" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na analogowej skali wizualnej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p3

W badaniu klinicznym odnotowano, że po 3 miesiącach terapii, u 37,3% pacjentek stosujących 2 mg dienogestu osiągnięto zmniejszenie bólu związanego z endometriozą o co najmniej 50% (w grupie placebo: 19,8%). Jeszcze bardziej znaczące zmniejszenie bólu – o 75% lub więcej – bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych, zaobserwowano u 18,6% pacjentek przyjmujących dienogest w dawce 2 mg (w grupie placebo odsetek ten wyniósł 7,3%).⁴

Przedłużenie badania kontrolowanego placebo w formie badania otwartego wykazało ciągłą poprawę w zakresie bólu związanego z endometriozą w obrębie miednicy przez okres leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy. Wyniki te zostały potwierdzone w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym, porównującym dienogest z agonistą GnRH, w którym uczestniczyły 252 pacjentki z endometriozą.⁵

Trzy badania kliniczne z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dienogest w dawce dobowej 2 mg wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia. W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) stwierdzono, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że dienogestu w dawce 2 mg nie badano w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.⁶

Bezpieczeństwo stosowania

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg obserwuje się umiarkowane zmniejszenie endogennych stężeń estrogenów. Aktualnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u pacjentek stosujących dienogest w dawce 2 mg w dłuższej perspektywie czasowej.⁷

W badaniu klinicznym oceniano BMD u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii dienogestem w dawce 2 mg. W tym okresie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. Dla porównania, u 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) przez taki sam okres zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).<sup data-drug="Endovelle" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p8

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych, w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C (n=168).⁹

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD u młodzieży badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (12 – <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których wykonano pomiary BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano poprawę BMD do -0,6%.<sup data-drug="Endovelle" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (12 – 10

Bezpieczeństwo długoterminowe

W celu oceny bezpieczeństwa długoterminowego przeprowadzono porejestracyjne badanie obserwacyjne, które oceniało częstość pierwszego wystąpienia lub nasilenia klinicznie istotnej depresji oraz niedokrwistości. Do badania włączono 27 840 kobiet, u których zastosowano po raz pierwszy hormonalną terapię endometriozy i które były obserwowane przez okres do 7 lat.¹¹

Spośród uczestniczek badania, 3023 kobiety stosowały dienogest w dawce 2 mg, a 3371 pacjentek przyjmowało inne leki dopuszczone do stosowania w endometriozie. Całkowity, skorygowany współczynnik ryzyka dla nowych przypadków niedokrwistości, porównujący pacjentki przyjmujące dienogest z pacjentkami stosującymi inne zatwierdzone leki, wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6). Skorygowany współczynnik ryzyka dla depresji, porównujący dienogest i inne leki dopuszczone do stosowania w endometriozie, wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4). Nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy.¹²