Właściwości farmakodynamiczne enalaprylu maleinianu

Enalapryl maleinian, składnik aktywny produktu leczniczego Enarenal, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09A A02). Jest to prolek zbudowany z dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny, który po wchłonięciu ulega hydrolizie do aktywnej formy enalaprylatu. Mechanizm działania enalaprylu opiera się na hamowaniu enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który jest dipeptydazą peptydylu odpowiedzialną za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji wywołującej skurcz naczyń krwionośnych.¹

Podstawowy mechanizm działania i wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Hamowanie aktywności ACE przez enalaprylat prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co z kolei skutkuje zwiększeniem aktywności reniny w osoczu na zasadzie zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego. Konsekwencją tych zmian jest zmniejszone wydzielanie aldosteronu. Warto zauważyć, że ACE jest identyczny z kinazą II, co oznacza, że enalapryl może również hamować rozkład bradykininy – peptydu silnie rozszerzającego naczynia krwionośne. Jednakże kliniczne znaczenie tego działania w efekcie terapeutycznym enalaprylu nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.²

Chociaż głównym mechanizmem hipotensyjnego działania enalaprylu jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, lek ten skutecznie obniża ciśnienie krwi również u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i małym stężeniem reniny. Świadczy to o złożonym mechanizmie działania enalaprylu.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe i jego charakterystyka

Podanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca. Niedociśnienie ortostatyczne występuje niezbyt często. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego efektu hipotensyjnego może nastąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Ważną cechą leku jest to, że nagłe przerwanie stosowania enalaprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi.⁴

Działanie farmakodynamiczne enalaprylu charakteryzuje się określoną dynamiką czasową. Skuteczne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwuje się po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki leku. Początek działania hipotensyjnego jest widoczny już w pierwszej godzinie, natomiast maksymalne obniżenie ciśnienia krwi następuje po 4-6 godzinach od przyjęcia leku. Czas trwania działania zależy od zastosowanej dawki, jednak przy zalecanych dawkach efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez pełne 24 godziny.⁵

Efekty hemodynamiczne i nerkowe

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżeniu ciśnienia krwi pod wpływem enalaprylu towarzyszy zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego przy jednoczesnym wzroście pojemności minutowej serca. Co istotne, obserwowano brak przyspieszenia lub minimalne przyspieszenie częstości akcji serca. Ponadto, podanie enalaprylu prowadzi do zwiększenia przepływu nerkowego, podczas gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) zasadniczo pozostaje niezmieniona. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z wyjściowo niską wartością GFR przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie enalaprylu może prowadzić do poprawy tego parametru.⁶

Podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą nerek, zarówno współistniejącą z cukrzycą, jak i bez tej choroby, zaobserwowano, że podawanie enalaprylu prowadzi do zmniejszenia albuminurii, wydalania IgG z moczem oraz całkowitego białka w moczu. Te obserwacje wskazują na nefroprotekcyjne działanie leku.⁷

Interakcje z diuretykami tiazydowymi

W przypadku jednoczesnego stosowania enalaprylu z diuretykami tiazydowymi obserwuje się addytywny efekt obniżający ciśnienie krwi. Co więcej, enalapryl może zmniejszać lub zapobiegać rozwojowi hipokaliemii indukowanej lekami tiazydowymi, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną przy terapii skojarzonej.⁸

Wpływ enalaprylu na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca, którzy otrzymują glikozydy naparstnicy i leki moczopędne, stosowanie enalaprylu (zarówno doustnie, jak i w postaci iniekcji) prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i ciśnienia krwi. Pojemność minutowa serca ulega zwiększeniu, natomiast częstość akcji serca (zwykle przyspieszona u pacjentów z niewydolnością serca) zmniejsza się. Obserwuje się także redukcję ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc. Długotrwałe leczenie enalaprylem skutkuje poprawą tolerancji wysiłkowej oraz złagodzeniem objawów niewydolności serca ocenianych według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).⁹

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca enalapryl wykazuje zdolność do opóźniania przerostu serca i wystąpienia niewydolności. Efekt ten potwierdza zmniejszenie końcowej objętości rozkurczowej i skurczowej lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej.¹⁰

Kluczowe badania kliniczne

Badanie SOLVD Prevention trial

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą (SOLVD Prevention trial) oceniano wpływ enalaprylu na populację pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa <35%). W badaniu wzięło udział 4228 pacjentów, których losowo przydzielono do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl (n=2111). Wyniki badania wykazały, że w grupie placebo niewydolność serca lub zgon wystąpiły u 818 (38,6%) pacjentów, podczas gdy w grupie enalaprylu takie zdarzenia odnotowano u 630 (29,8%) pacjentów. Oznacza to zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p<0,001). Ponadto, w grupie placebo 518 (24,5%) pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu wystąpienia lub pogorszenia objawów niewydolności serca, w porównaniu do 434 (20,6%) pacjentów w grupie enalaprylu, co przekłada się na redukcję ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p<0,001).<sup data-drug="Enarenal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (SOLVD Prevention trial) ocenie poddano populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF <35%). 4228 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl (n=2111). W grupie placebo niewydolność serca lub zgon wystąpiły u 818 (38,6%) pacjentów w porównaniu do 630 (29,8%) w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka 29%; 95% CI: 21-36%; p<0,001). 518 (24,5%) pacjentów w grupie placebo i 434 (20,6%) w grupie enalaprylu zmarło lub było hospitalizowanych z powodu wystąpienia lub pogorszenia objawów niewydolności serca (redukcja ryzyka 20%; 95% CI: 9-30%; p11

Badanie SOLVD (Treatment)

Inne wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą (SOLVD) oceniało populację pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca, wynikającą z dysfunkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa <35%). W badaniu uczestniczyło 2569 pacjentów leczonych konwencjonalnie z powodu niewydolności serca, których losowo przydzielono do grup otrzymujących placebo (n=1284) lub enalapryl (n=1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%), podczas gdy w grupie enalaprylu było to 452 zgonów (35,2%), co przekłada się na zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p=0,0036). Analiza zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wykazała 461 przypadków w grupie placebo wobec 399 w grupie enalaprylu (redukcja ryzyka o 18%; 95% CI: 6-28%, p<0,002), głównie w wyniku spadku liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (251 vs 209, redukcja ryzyka o 22%; 95% CI: 6-35%).<sup data-drug="Enarenal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (o akronimie SOLVD) ocenie poddano populację z objawową zastoinową niewydolnością serca, wynikającą z dysfunkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów leczonych w sposób konwencjonalny z powodu niewydolności serca przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n=1284) lub enalapryl (n=1285). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%) w porównaniu do 452 (35,2%) w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka 16%; 95% CI: 5-26%; p=0,0036). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do 399 w grupie otrzymującej enalapryl (redukcja ryzyka 18%; 95% CI: 6-28%, p12

Badanie wykazało również, że mniejsza liczba pacjentów w grupie enalaprylu zmarła lub wymagała hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca (613 pacjentów) w porównaniu do grupy placebo (736 pacjentów), co stanowiło redukcję ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%, p<0,0001).<sup data-drug="Enarenal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Również mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo wobec 613 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka 26%; 95% CI: 18-34%, p13

Analiza zbiorcza badań SOLVD

W ogólnym wyniku badania SOLVD, obejmującym pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl wykazał zdolność do redukcji ryzyka wystąpienia zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%, p<0,001). Te wyniki jednoznacznie potwierdzają korzystny wpływ enalaprylu nie tylko na parametry hemodynamiczne, ale także na istotne klinicznie punkty końcowe u pacjentów z dysfunkcją lewej komory.<sup data-drug="Enarenal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ogólnym wyniku badania SOLVD u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl redukował ryzyko wystąpienia zawału serca o 23% (95% CI, 11-34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%, p14