Właściwości farmakodynamiczne
Diabufor XR 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Diabufor XR

Metformina chlorowodorek, substancja czynna leku Diabufor XR, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy – pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02). Jest to lek przeciwcukrzycowy, który wykazuje działanie hipoglikemizujące poprzez zmniejszanie stężenia glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Istotną zaletą metforminy jest fakt, że nie stymuluje ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii u pacjentów.¹

Mechanizm działania

Metformina działa poprzez kilka kluczowych mechanizmów, które wspólnie przyczyniają się do jej działania przeciwcukrzycowego:

• Hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez zmniejszenie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, zwłaszcza w mięśniach, poprawiając wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnia absorpcję glukozy w jelicie

Na poziomie komórkowym, metformina pobudza syntezę glikogenu wpływając na enzym syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (tzw. glucose transporters – GLUTs).²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się z utrzymaniem stabilnej masy ciała lub jej niewielkim zmniejszeniem, co stanowi istotną korzyść w porównaniu do innych leków przeciwcukrzycowych, które często powodują przyrost masy ciała.³

Metformina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje również korzystny wpływ na metabolizm lipidów, niezależnie od jej wpływu na glikemię. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych udowodniono, że metformina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu stosowana w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów. Należy jednak zaznaczyć, że podobne działanie nie zostało potwierdzone dla postaci o przedłużonym uwalnianiu, jaką jest Diabufor XR, prawdopodobnie ze względu na wieczorną porę podawania leku. Co więcej, w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest nawet zwiększenie stężenia trójglicerydów.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Znaczące dowody na skuteczność metforminy w zapobieganiu cukrzycy typu 2 dostarczył Program zapobiegania cukrzycy (Diabetes Prevention Program, DPP). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, które oceniało skuteczność intensywnej modyfikacji stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia cukrzycy typu 2 u osób z grup ryzyka. Do badania kwalifikowano dorosłych (wiek ≥25 lat) z BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), nieprawidłową tolerancją glukozy oraz stężeniem glukozy w osoczu na czczo w zakresie 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich).⁵

Pacjenci zostali przydzieleni do trzech grup:

• Intensywna interwencja dotycząca stylu życia
• Metformina (2 × 850 mg) w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia
• Placebo w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia

Średnie wartości wyjściowe u uczestników programu DPP (n=3234, okres obserwacji 2,8 roku) wynosiły: wiek 50,6 ± 10,7 roku, stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,8 ± 6,7 kg/m².⁶

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna interwencja dotycząca stylu życia, jak i leczenie metforminą istotnie redukowały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka wynosiła 58% (95% CI: 48-66%) dla interwencji dotyczącej stylu życia oraz 31% (95% CI: 17-43%) dla metforminy.⁷

Warto zaznaczyć, że skuteczność interwencji różniła się w zależności od grupy wiekowej. Przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych, natomiast największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano u pacjentów z następującymi cechami:⁸

• Wiek poniżej 45 lat
• BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach 9,6-11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

Analiza skuteczności interwencji wykazała, że liczba pacjentów, u których konieczne było zastosowanie leczenia, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w okresie trzech lat w całej populacji uczestników programu DPP, wynosiła 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej trybu życia oraz 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.⁹

Długookresowe efekty – badanie DPPOS

Badanie punktów końcowych programu zapobiegania cukrzycy (Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS) stanowiło kontynuację programu DPP w formie długotrwałego badania obserwacyjnego. Uczestniczyło w nim ponad 87% pierwotnej populacji uczestników programu DPP.¹⁰

Wyniki uzyskane w badaniu DPPOS (n=2776) wykazały, że po 15 latach obserwacji skumulowana częstość występowania cukrzycy wyniosła:

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie metforminy
• 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia

Nieprzetworzona częstość występowania cukrzycy wyniosła 7,0, 5,7 i 5,2 przypadku na 100 osobolat odpowiednio w grupach placebo, metforminy oraz intensywnej modyfikacji stylu życia. Ryzyko cukrzycy zostało zredukowane o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72-0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65-0,83; p<0,0001) w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Diabufor XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród uczestników badania DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy w roku 15 wynosi 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy oraz 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia. Nieprzetworzona częstość występowania cukrzycy wynosi 7,0, 5,7 i 5,2 przypadku na 100 osobolat odpowiednio w grupach placebo, metforminy oraz intensywnej modyfikacji stylu życia. Ryzyko cukrzycy zostało zredukowane o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72–0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65–0,83; p11

W zakresie mikronaczyniowego punktu końcowego (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie stwierdzono istotnych różnic między grupami leczonymi. Jednakże u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63-0,83; p<0,0001).<sup data-drug="Diabufor XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię wynik nie różnił się istotnie pomiędzy grupami leczonymi, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p12

Należy podkreślić, że nie są dostępne prospektywne dane porównawcze dotyczące wpływu metforminy na makronaczyniowe punkty końcowe u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT) i/lub nieprawidłową glikemią na czczo (IFG) i/lub podwyższonym poziomem HbA1C.¹³

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują:¹⁴

• Pochodzenie azjatyckie lub przynależność do czarnej grupy etnicznej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemia
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie u krewnego 1. stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Przy identyfikacji pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy kierować się aktualnymi krajowymi wytycznymi dotyczącymi definicji stanu przedcukrzycowego oraz stosować zweryfikowane narzędzia do oceny ryzyka.¹⁵

Leczenie cukrzycy typu 2

Istotne dane na temat skuteczności metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzą z prospektywnego, randomizowanego badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Badanie to wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.¹⁶

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała następujące korzyści:¹⁷

Z przytoczonych danych wynika, że leczenie metforminą istotnie zmniejsza bezwzględne ryzyko powikłań cukrzycowych, śmiertelności związanej z cukrzycą, śmiertelności ogólnej oraz zawału mięśnia sercowego w porównaniu z terapią polegającą wyłącznie na stosowaniu diety. W przypadku śmiertelności ogólnej i powikłań cukrzycowych, wykazano również przewagę metforminy nad leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika oraz insuliną w monoterapii.¹⁸

Metformina jako lek drugiego rzutu i w cukrzycy typu 1

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika nie wykazano korzyści związanych z wynikiem klinicznym.¹⁹

Warto również zaznaczyć, że u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak nie potwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia.²⁰