Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dexamytrex

Dexamytrex, maść do oczu zawierająca gentamycyny siarczan (5 mg/g) oraz deksametazon (0,3 mg/g), została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo obu substancji czynnych. Dane te obejmują informacje dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnej mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję.

Toksyczność gentamycyny

Toksyczność ostra gentamycyny badana na różnych gatunkach zwierząt nie wykazała szczególnej wrażliwości. W badaniach nad toksycznością przewlekłą po podaniu domięśniowym gentamycyny u różnych gatunków zwierząt odnotowano nefrotoksyczność oraz ototoksyczność.¹

Po podaniu miejscowym do oka nie należy spodziewać się działań ogólnoustrojowych gentamycyny ze względu na słabe i nieistotne klinicznie wchłanianie substancji.²

Toksyczność deksametazonu

Sól sodowa deksametazonu po przeniknięciu przez rogówkę i wchłonięciu do organizmu podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do deksametazonu. Badania wykazały, że LD50 (po podaniu doustnym) soli sodowej fosforanu deksametazonu wynosi 1,8 g/kg masy ciała u myszy, natomiast LD50 dla samego deksametazonu przekracza 3 g/kg masy ciała u szczurów. ^{3 g/kg masy ciała (szczury).”>3}

Najmniejsza dawka fosforanu deksametazonu, która wywołała działanie toksyczne u człowieka, wynosi 0,36 mg/kg masy ciała. U szczurów doustne podawanie deksametazonu w dawce 3 mg/kg masy ciała przez ponad 2 tygodnie spowodowało zahamowanie aktywności korowo-nadnerczowej o 39,1%. W dostępnej literaturze nie opisywano objawów zatrucia spowodowanych kortykosteroidami.⁴

Potencjalna mutagenność

Mutagenność gentamycyny

Porównawcze badania dotyczące mutagenności gentamycyny nie są obecnie dostępne. Wcześniej przeprowadzone badania w tym zakresie dały wyniki negatywne, co sugeruje brak potencjału mutagennego tej substancji.⁵

Mutagenność deksametazonu

W przypadku deksametazonu, badania na hodowlach ludzkich limfocytów wykazały, że 72-godzinna ekspozycja na stężenia od 10 do 100 μg/ml powodowała znaczący wzrost liczby mutacji. Wyniki badań siostrzanej wymiany chromatyd (SCE) w ludzkich limfocytach wskazują, że deksametazon jest silnym induktorem SCE.⁶

W teście mikrojądrowym na komórkach szpiku myszy, deksametazon indukował wzrost liczby mikrojąder w polichromatycznych erytrocytach po 30-godzinnej ekspozycji, a efekt ten był zależny od stężenia substancji. Należy podkreślić, że preparat Dexamytrex nie jest wskazany do długotrwałego leczenia.⁷

Potencjalna rakotwórczość

Dla gentamycyny nie są dostępne długoterminowe badania na zwierzętach oceniające potencjał rakotwórczy.⁸

W przypadku deksametazonu, choć brakuje bezpośrednich danych dotyczących jego rakotwórczości, istnieją przesłanki wskazujące, że steroidy mogą nasilać rakotwórczy wpływ innych substancji.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ gentamycyny na reprodukcję

Gentamycyna po podaniu ogólnoustrojowym ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową. W mleku matki wykrywano jej niewielkie ilości. Chociaż do tej pory nie udokumentowano bezpośrednich uszkodzeń spowodowanych przez gentamycynę, istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia słuchu i nerek u płodu.¹⁰

Po podaniu miejscowym do oka, ze względu na słabe i nieistotne wchłanianie, nie należy spodziewać się działań ogólnoustrojowych gentamycyny, które mogłyby wpływać na reprodukcję.¹¹

Wpływ deksametazonu na reprodukcję

U większości zwierząt domowych (z wyjątkiem owiec) glikokortykosteroidy wpływają na oś podwzgórze-przysadka-jajniki, co przekłada się na wydzielanie gonadotropin i częstość owulacji. W badaniach na królikach nie wykazano jednak hamującego wpływu deksametazonu na owulację.¹²

Deksametazon wykazuje zdolność do indukowania poronień u szczurów i królików. Podawanie dawki 0,1 mg/kg masy ciała przez 5 dni w różnych okresach ciąży powodowało poronienia u 11% badanych szczurów. Jeśli tę samą dawkę stosowano pomiędzy 2 a 19 dniem ciąży, poronienia występowały w niemal 100% przypadków.¹³

U królików, domięśniowe podawanie 6 mg deksametazonu na dobę od 21 dnia ciąży do porodu wywoływało poronienia w ciągu 3 do 6 dni od rozpoczęcia podawania.¹⁴