Właściwości farmakodynamiczne leku Comboterol

Comboterol należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R 03 AK 06). Preparat zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, wzajemnie się uzupełniającymi w terapii astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Salmeterol działa jako wybiórczy, długo działający agonista receptorów β2-adrenergicznych. Charakteryzuje się obecnością długiego łańcucha bocznego, który umożliwia wiązanie z miejscem pozareceptorowym. Efekt bronchodylatacyjny salmeterolu utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin, co stanowi istotną przewagę nad standardowymi, krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w zalecanych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wywiera działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Skutkiem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz redukcja częstości zaostrzeń choroby. Istotną zaletą tej substancji jest mniejsza liczba działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie GOAL

Kluczowym badaniem klinicznym potwierdzającym skuteczność terapii skojarzonej salmeterolem i flutykazonu propionianem było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), które objęło 3416 dorosłych pacjentów i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa zawiesiny zawierającej salmeterol i flutykazonu propionian podawanej drogą wziewną z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem) oraz ocena możliwości osiągnięcia kontroli astmy.⁴

Protokół badania zakładał zwiększanie dawek leków (stepped-up) co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy (total control) lub do osiągnięcia maksymalnej dozwolonej dawki. Wyniki badania wyraźnie wskazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących terapię skojarzoną w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym. Co istotne, dobra kontrola choroby została osiągnięta przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁵

Zaobserwowano także szybsze osiągnięcie kontroli astmy w grupie stosującej preparat łączony w porównaniu do grupy otrzymującej monoterapię wziewnym kortykosteroidem. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej monoterapię wziewnym kortykosteroidem.⁶

U pacjentów niestosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia produktem łączonym, w porównaniu do 23 dni w przypadku monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁷

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian

* Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): dwa lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu dwóch dni lub mniej i nie więcej niż cztery razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

** Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁸

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu obejmującym 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwójnej dawki leku (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Wyniki wskazują, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian (w każdej z dostępnych mocy) powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty, takich jak drżenia mięśniowe (1% vs 0%), kołatanie serca (3% vs <1%) oraz skurcze mięśni (3% vs <1%). Natomiast częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna w obu grupach (grzybica jamy ustnej: 6% vs 8%, chrypka: 2% vs 2%).<sup data-drug="Comboterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną, dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [9

Należy pamiętać, że nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę w przypadku, gdy rozważane jest zastosowanie podwójnej dawki produktu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹⁰

Badanie SMART

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu uczestniczyło łącznie 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową, podzielonych na dwie grupy: 13 176 osób otrzymywało salmeterol (50 mikrogramów dwa razy na dobę) jako dodatek do standardowego leczenia astmy, a 13 179 osób otrzymywało placebo w połączeniu ze standardowym leczeniem.¹¹

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 12 lat z astmą, jeśli wcześniej stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów (WKS) było odnotowywane na początku badania, ale nie było wymagane przez cały czas jego trwania. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczby stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹²

Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki badania SMART dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego:

Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką.¹³

Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych w zależności od stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania przedstawiono w poniższej tabeli:

* Brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0.

Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką. Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji.¹⁴

Badania w populacji pediatrycznej

W badaniu SAM101667 uczestniczyło 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy. Wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki samego flutykazonu propionianu. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to nie miało na celu oceny wpływu terapii skojarzonej na częstość występowania zaostrzeń astmy.¹⁵