Właściwości farmakokinetyczne leku Ceftriaxon-MIP

Ceftriaxon-MIP jest antybiotykiem z grupy cefalosporyn trzeciej generacji, dostępnym w postaciach do podania dożylnego i domięśniowego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku na podstawie danych klinicznych.¹

Wchłanianie

Ceftriakson wykazuje różne profile wchłaniania w zależności od drogi podania. Podczas podawania dożylnego w szybkim wstrzyknięciu (bolus) dawek 500 mg i 1 g, obserwowane średnie maksymalne stężenia w osoczu osiągają odpowiednio wartości około 120 mg/l i 200 mg/l. Nieco odmienne wartości stężeń obserwuje się przy zastosowaniu metody infuzji dożylnej – dla dawek 500 mg, 1 g i 2 g stężenia wynoszą odpowiednio około 80 mg/l, 150 mg/l i 250 mg/l.²

Przy podaniu domięśniowym maksymalne stężenie ceftriaksonu w osoczu jest około o połowę niższe niż w przypadku równoważnej dawki podanej dożylnie. Dla dawki 1 g podanej domięśniowo, maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 81 mg/l i jest osiągane po 2-3 godzinach od aplikacji. Istotne jest to, że pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) jest identyczne dla obu dróg podania przy równoważnych dawkach, co świadczy o pełnej biodostępności leku podawanego domięśniowo.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji ceftriaksonu mieści się w zakresie 7-12 litrów, co świadczy o jego dobrym przenikaniu do tkanek i płynów ustrojowych. Lek osiąga stężenia terapeutyczne znacznie przekraczające minimalne stężenia hamujące (MIC) dla większości istotnych patogenów w licznych tkankach, w tym w:⁴

• Tkankach narządowych – płucach, sercu, drogach żółciowych, wątrobie
• Tkankach miękkich – migdałkach, błonie śluzowej nosa, uchu środkowym
• Układzie kostnym
• Płynach ustrojowych – mózgowo-rdzeniowym, opłucnowym, maziówkowym
• Gruczole krokowym i jego wydzielinie

Przy wielokrotnym podawaniu leku obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu (C_maks) o 8-15%. Stan stacjonarny jest osiągany najczęściej w ciągu 48-72 godzin, a dokładny czas jego osiągnięcia zależy od wybranej drogi podania.⁵

Przenikanie do szczególnych tkanek

Ceftriakson ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, przy czym stopień penetracji jest najwyższy w stanie zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych. U pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych średnie maksymalne stężenie ceftriaksonu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) może osiągać wartości do 25% stężenia w osoczu. Dla porównania, u pacjentów bez stanu zapalnego opon, stężenie w CSF stanowi jedynie około 2% stężenia osoczowego. Maksymalne stężenie leku w CSF jest osiągane po około 4-6 godzinach od wstrzyknięcia dożylnego.⁶

Ceftriakson przenika również przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany do mleka matki, choć w niewielkim stężeniu.⁷

Wiązanie z białkami

Ceftriakson charakteryzuje się wysokim, lecz odwracalnym wiązaniem z albuminami osocza. Stopień wiązania z białkami jest zależny od stężenia leku w osoczu. Przy stężeniach poniżej 100 mg/l stopień wiązania wynosi około 95%. Wraz ze wzrostem stężenia dochodzi do wysycenia miejsc wiązania, co skutkuje zmniejszeniem odsetka związanego leku – do około 85% przy stężeniu w osoczu wynoszącym 300 mg/l.⁸

Metabolizm

Ceftriakson nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie. Nie jest przekształcany przez enzymy wątrobowe, natomiast flora jelitowa przekształca go do nieaktywnych metabolitów.⁹

Eliminacja

Klirens osoczowy całkowitego ceftriaksonu (zarówno frakcji związanej, jak i niezwiązanej z białkami) mieści się w zakresie 10-22 ml/min. Klirens nerkowy stanowi istotną składową całkowitego klirensu i wynosi 5-12 ml/min. Lek jest wydalany dwoma głównymi drogami:¹⁰

• Drogą nerkową – 50-60% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, głównie poprzez mechanizm przesączania kłębuszkowego
• Drogą wątrobową – 40-50% jest wydalane w postaci niezmienionej z żółcią

Okres półtrwania eliminacji całkowitego ceftriaksonu u dorosłych pacjentów wynosi średnio około 8 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek obserwuje się jedynie niewielkie zmiany w farmakokinetyce ceftriaksonu. Okres półtrwania ulega nieznacznemu wydłużeniu (mniej niż dwukrotnie), nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm adaptacyjny, który umożliwia stosunkowo małą zmianę parametrów farmakokinetycznych nawet przy poważnym upośledzeniu funkcji nerek, polega na kompensacyjnym zwiększeniu klirensu pozanerkowego. Jest to możliwe dzięki zmniejszeniu wiązania ceftriaksonu z białkami, co prowadzi do zwiększenia frakcji wolnej leku i w konsekwencji – wzrostu klirensu pozanerkowego.¹²

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby również nie obserwuje się istotnego wydłużenia okresu półtrwania eliminacji ceftriaksonu. Dzieje się tak dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu klirensu nerkowego. Paradoksalnie, całkowity klirens leku może być nawet zwiększony, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji ceftriaksonu w osoczu. Jednocześnie obserwuje się zwiększenie objętości dystrybucji, które odpowiada zwiększeniu klirensu całkowitego.¹³

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku, szczególnie powyżej 75 roku życia, średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest zazwyczaj od dwóch do trzech razy dłuższy niż u młodych dorosłych. Fakt ten należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

U noworodków obserwuje się wydłużony okres półtrwania ceftriaksonu w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych. Należy to uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania w tej szczególnej grupie pacjentów.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne – zestawienie