Właściwości farmakodynamiczne
Candepres HCT 16 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Candepres HCT

Candepres HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA06). Produkt jest połączeniem kandesartanu cyleksetylu oraz hydrochlorotiazydu, substancji o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do postaci aktywnej – kandesartanu. Mechanizm działania opiera się na selektywnym blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i innych zaburzeń układu krążenia, a także w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów.²

Kandesartan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, tworząc z nim silne wiązanie z powolną dysocjacją. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej wobec receptora AT1. Istotny jest fakt, że substancja ta nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny ani innych układów enzymatycznych związanych z działaniem inhibitorów ACE.³

Ze względu na brak wpływu na metabolizm kinin i substancji P, stosowanie kandesartanu wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia kaszlu niż w przypadku inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych potwierdzono, że częstość występowania kaszlu była niższa u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetyl w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁴

Znaczącym aspektem farmakodynamicznym jest selektywność działania kandesartanu – substancja ta nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji czynności układu krążenia. Antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 skutkuje dawkozależnym wzrostem stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego działanie opiera się na hamowaniu czynnego wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach dalszych nerek. Prowadzi to do zwiększonego wydalania sodu, chlorków i wody przez nerki. Jednocześnie zwiększa się dawkozależne wydalanie potasu i magnezu, podczas gdy wapń podlega nasilonemu wchłanianiu zwrotnemu.⁶

Działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu wynika ze zmniejszenia objętości osocza i płynu zewnątrzkomórkowego, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca i obniżenia ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałej terapii obserwuje się zmniejszenie oporu obwodowego, co dodatkowo przyczynia się do działania przeciwnadciśnieniowego.⁷

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, co zostało potwierdzone w dużych badaniach klinicznych.⁸

Synergistyczne działanie komponentów

Połączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem wykazuje addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Candepres HCT powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁹

Nie zaobserwowano ryzyka wystąpienia znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki leku, ani efektu z odbicia po zakończeniu leczenia. Początek działania hipotensyjnego po podaniu pojedynczej dawki obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 godzin, natomiast pełny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu czterech tygodni regularnego stosowania.¹⁰

Istotną zaletą preparatu Candepres HCT jest zapewnienie skutecznego i równomiernego obniżenia ciśnienia tętniczego przez całą dobę przy dawkowaniu raz dziennie, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym efektem terapeutycznym pomiędzy kolejnymi dawkami.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowe badania kliniczne

Skuteczność terapeutyczna kandesartanu cyleksetylu została potwierdzona w badaniu SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), w którym oceniano wpływ dawki 8-16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia. Badanie prowadzono u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem, obserwowanych przez średnio 3,7 roku.¹²

W badaniu tym zaobserwowano wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan, w porównaniu do redukcji ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Mimo że nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe), zaobserwowano tendencję w kierunku mniejszej liczby zdarzeń: 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupie kandesartanu wobec 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹³

W randomizowanych badaniach porównawczych z podwójnie ślepą próbą preparat Candepres HCT 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę wykazał znacząco silniejsze działanie hipotensyjne i zapewniał kontrolę ciśnienia u większej liczby pacjentów w porównaniu do produktu złożonego zawierającego losartan z hydrochlorotiazydem 50 mg + 12,5 mg stosowanego również raz dziennie.¹⁴

Ponadto, w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą wykazano, że częstość występowania działań niepożądanych, szczególnie kaszlu, była mniejsza podczas leczenia Candepres HCT w porównaniu do produktów złożonych zawierających inhibitor konwertazy angiotensyny z hydrochlorotiazydem.¹⁵

Badania skuteczności różnych dawek

Przeprowadzono dwa randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, w których oceniano skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawkach 32 mg + 12,5 mg oraz 32 mg + 25 mg. Badania obejmowały odpowiednio 275 i 1524 randomizowanych pacjentów. Wykazano znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego:

• dla dawki 32 mg + 12,5 mg: redukcja o 22/15 mmHg
• dla dawki 32 mg + 25 mg: redukcja o 21/14 mmHg

W obu przypadkach efekt terapeutyczny był istotnie większy niż przy stosowaniu każdej z substancji czynnych w monoterapii.¹⁶

Kolejne badanie, randomizowane z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, objęło 1975 pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym mimo stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę. Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Szczególnie skuteczne okazało się połączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 25 mg, które zapewniało znacząco większą redukcję ciśnienia (średnio o 16/10 mmHg) w porównaniu z dawką 32 mg + 12,5 mg (redukcja o 13/9 mmHg).¹⁷

Na podstawie dostępnych danych klinicznych stwierdzono, że skuteczność terapeutyczna Candepres HCT jest niezależna od wieku i płci pacjenta.¹⁸

Badania bezpieczeństwa i kwestie szczególne

Aktualnie brakuje danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, zaburzoną czynnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁹

Ważne badania ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego ani wpływu na śmiertelność, natomiast odnotowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.²⁰

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się także do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²¹

Badanie ALTITUDE oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zarówno liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były wyższe w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.²²

Ryzyko nowotworów skóry związane z HCTZ

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań analizowano 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównano z odpowiednimi grupami kontrolnymi (1 430 833 i 172 462 osoby).²³

Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem nowotworów:

• Dla dużego stopnia narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg):
  • skorygowany współczynnik ryzyka (OR) dla BCC wynosił 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
  • skorygowany OR dla SCC wynosił 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Stwierdzono wyraźną zależność dawka-odpowiedź zarówno dla BCC, jak i SCC.²⁴

Inne badanie wykazało potencjalny związek między narażeniem na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób. Zaobserwowano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym:

• OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólnie
• OR 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) – dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• OR 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) – dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

Wyniki te wskazują na istotne zwiększenie ryzyka nowotworów złośliwych warg przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek hydrochlorotiazydu.²⁵