Właściwości farmakokinetyczne leku Candepres HCT

Candepres HCT to preparat złożony zawierający kandesartan cyleksetyl i hydrochlorotiazyd, stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Interakcja pomiędzy składnikami aktywnymi preparatu nie wpływa w sposób klinicznie istotny na ich indywidualne właściwości farmakokinetyczne, dzięki czemu zachowują one swoje profile farmakokinetyczne.¹

Procesy farmakokinetyczne (ADME)

Wchłanianie

Kandesartan cyleksetyl po podaniu doustnym ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnego roztworu wynosi około 40%. W przypadku tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym osiąga wartość około 34%, wykazując przy tym bardzo małą zmienność. Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. W przedziale dawek terapeutycznych stężenia kandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjenta. Pokarm nie wpływa znacząco na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC).²

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego całkowita biodostępność wynosi około 70%. Spożycie pokarmu wraz z lekiem zwiększa wchłanianie hydrochlorotiazydu o około 15%. Należy zaznaczyć, że biodostępność tego składnika może być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami.³

Dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg.⁴

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 60%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg.⁵

Metabolizm

Kandesartan podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji nie wykazały wpływu kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia interakcji in vivo z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 układu cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie i zostaje wydalony prawie całkowicie w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią. Końcowy okres półtrwania (t1/2) kandesartanu wynosi około 9 godzin i nie zmienia się przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Lek nie kumuluje się po wielokrotnym dawkowaniu. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki wydalane jest w moczu w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.⁸

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie na drodze przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego. Końcowy okres półtrwania (t1/2) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin i nie zmienia się przy jednoczesnym podawaniu z kandesartanem cyleksetylem. Około 70% dawki doustnej wydala się w moczu w ciągu 48 godzin. Nie zaobserwowano dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego w porównaniu z monoterapią.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku powyżej 65 lat wartości Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodszymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, reakcja ciśnienia tętniczego i częstość występowania działań niepożądanych po podaniu określonej dawki Candepres HCT są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym.¹⁰

Niewydolność nerek

W przypadku kandesartanu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC zwiększają się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%. Końcowy okres półtrwania (t1/2) pozostaje niezmieniony w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmiany Cmax i AUC są bardziej wyraźne i wynoszą odpowiednio około 50% i 110%. Końcowy okres półtrwania wydłuża się prawie dwukrotnie. Farmakokinetyka kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie jest podobna jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹¹

W przypadku hydrochlorotiazydu końcowy okres półtrwania (t1/2) ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³