Właściwości farmakodynamiczne leku Bramitob

Bramitob należy do grupy farmakoterapeutycznej aminoglikozydów przeciwbakteryjnych, oznaczonej kodem ATC: J01GB01. Produkt zawiera substancję czynną tobramycynę w dawce 300 mg/4 ml, w postaci roztworu do nebulizacji.¹

Mechanizm działania

Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym produkowanym przez Streptomyces tenebrarius. Jej działanie polega głównie na zaburzaniu syntezy białka bakteryjnego, co w konsekwencji prowadzi do zmian przepuszczalności błony komórkowej, postępującego zniszczenia otoczki komórki i ostatecznie do śmierci komórki bakteryjnej. Tobramycyna wykazuje działanie bakteriobójcze w stężeniach równych lub nieznacznie przewyższających stężenia hamujące wzrost bakterii.²

Stężenia graniczne i skuteczność kliniczna

Wartości graniczne określające wrażliwość drobnoustrojów na tobramycynę podawaną pozajelitowo nie mają zastosowania w przypadku tobramycyny stosowanej wziewnie w leczeniu mukowiscydozy. Wynika to z faktu, że plwocina hamuje miejscową aktywność aminoglikozydów podawanych metodą nebulizacji. Z tego powodu, stężenie tobramycyny w plwocinie po podaniu wziewnym musi być odpowiednio 10- i 25-krotnie większe niż minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) dla zahamowania wzrostu i aktywności bakterii P. aeruginosa.³

Badania kliniczne wykazały, że u 90% pacjentów leczonych tobramycyną stężenie leku w plwocinie przekraczało dziesięciokrotnie największe wartości MIC określone dla P. aeruginosa w hodowli z próbek uzyskanych od pacjentów. U 84% pacjentów stężenie to przekraczało 25-krotnie największe wartości MIC. Co istotne, korzyści terapeutyczne nadal obserwowano u większości pacjentów, u których wartości MIC w hodowlach szczepów bakteryjnych przekraczały wartości graniczne dla podania pozajelitowego.⁴

Wrażliwość drobnoustrojów

Ze względu na brak konwencjonalnych wartości granicznych dla tobramycyny podawanej drogą nebulizacji, należy zachować ostrożność przy określaniu wrażliwości lub oporności drobnoustrojów na ten lek w tej formie podania.⁵

Badania kliniczne z tobramycyną wziewną wykazały, że u większości pacjentów (88%) z początkowymi wartościami MIC dla wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa poniżej 128 µg/ml obserwowano poprawę czynności płuc w wyniku leczenia. Natomiast u pacjentów, u których początkowa wartość MIC dla wyodrębnionego szczepu P. aeruginosa była równa lub większa niż 128 µg/ml, pozytywna reakcja na leczenie występowała rzadziej.⁶

Na podstawie danych in vitro i/lub doświadczeń z badań klinicznych, przewidywana wrażliwość drobnoustrojów związanych z zakażeniem płuc w mukowiscydozie na leczenie tobramycyną jest następująca:⁷

Rozwój oporności na lek

W badaniach klinicznych pacjentów leczonych tobramycyną zaobserwowano niewielkie, ale wyraźne zwiększenie wartości MIC dla tobramycyny, amikacyny i gentamycyny w stosunku do testowanych wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa. Każde kolejne 6 miesięcy leczenia powodowało zwiększenie tych wartości, porównywalne do obserwowanego w ciągu 6 miesięcy badań kontrolnych.⁸

Głównym mechanizmem oporności na aminoglikozydy obserwowanym u bakterii P. aeruginosa wyizolowanych od pacjentów z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem bakteryjnym jest nieprzepuszczalność błony, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Wykazano również, że P. aeruginosa wyizolowana od pacjentów z mukowiscydozą przejawia adaptacyjną oporność na aminoglikozydy, charakteryzującą się powrotem do wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.⁹

Informacje dodatkowe z badań klinicznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych leczenie produktem Bramitob, prowadzone w naprzemiennych cyklach, prowadziło do poprawy czynności płuc. Wyniki tej poprawy utrzymywały się powyżej wartości początkowych przez cały okres podawania leku oraz 28-dniowe okresy bez leku.¹⁰

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych z tobramycyną brak danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 6 lat.¹¹

Nie wykazano, by u pacjentów leczonych tobramycyną przez okres 18 miesięcy występowało większe ryzyko zakażeń B. cepacia, S. maltophilia lub A. xylosoxidans niż u pacjentów nieleczonych tobramycyną. W plwocinie pacjentów leczonych tobramycyną wykrywano częściej grzyby z rodzaju Aspergillus, jednakże powikłania w postaci alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (AAOP) występowały rzadko i z taką samą częstością jak w grupie kontrolnej.¹²