Właściwości farmakokinetyczne leku Bijuva (estradiol 1 mg + progesteron 100 mg)

Bijuva to produkt leczniczy w postaci kapsułek miękkich zawierający połączenie dwóch hormonów: 1 mg estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) oraz 100 mg progesteronu. Analiza właściwości farmakokinetycznych tego złożonego preparatu pozwala na pełne zrozumienie jego zachowania w organizmie po podaniu doustnym. ¹

Wchłanianie i wpływ pokarmu

Zarówno estradiol, jak i progesteron są szybko wchłaniane po podaniu doustnym i podlegają efektowi pierwszego przejścia. Jednoczesne spożycie pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne składników Bijuva. W przypadku progesteronu, przyjmowanie leku z pokarmem znacząco zwiększa zarówno stopień wchłaniania (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w porównaniu z podaniem na czczo. Parametr Cmax progesteronu zwiększa się o 82%, natomiast AUC wzrasta 2,7-krotnie przy jednoczesnym spożyciu pokarmu. ²

W odniesieniu do estradiolu, spożycie pokarmu nie wpływa na całkowity stopień wchłaniania (AUC), jednak modyfikuje szybkość tego procesu. Wchłanianie estradiolu jest szybsze na czczo niż po posiłku. Po wielokrotnym zastosowaniu produktu Bijuva po spożyciu pokarmu, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla estradiolu wynosi około 5 godzin, natomiast dla progesteronu około 3 godzin. ³

Stan stacjonarny zarówno dla estradiolu, jak i progesteronu, a także dla estronu (głównego metabolitu estradiolu), jest osiągany w ciągu siedmiu dni stosowania leku. ⁴

Biodostępność

Estradiol po podaniu doustnym podlega znacznemu metabolizmowi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego podczas wchłaniania oraz w wątrobie. Ze względu na intensywny efekt pierwszego przejścia, bezwzględna biodostępność estradiolu wynosi od 5% do 10% podanej dawki. Farmakokinetyka estradiolu jest proporcjonalna do dawki w zakresie do 4 mg. ⁵

Progesteron mikronizowany również podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Choć bezwzględna biodostępność mikronizowanego progesteronu nie została dokładnie określona, jego względna biodostępność po podaniu doustnym w porównaniu z podaniem domięśniowym wynosi około 10%. Progesteron mikronizowany wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki w zakresie 100 mg i 300 mg. ⁶

Dystrybucja

Estradiol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (około 95-98%). Wiązanie to zachodzi na dwa sposoby: luźno z albuminami lub ściśle z globuliną wiążącą hormony płciowe, która jest głównym białkiem wiążącym dla estradiolu. ⁷

Progesteron również charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami surowicy (około 97%). Około 17% progesteronu wiąże się z wysokim powinowactwem z transkortyną, natomiast 80% wiąże się z małym powinowactwem z albuminami. ⁸

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Poniższa tabela przedstawia średnie parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym po podaniu kapsułek Bijuva zawierających 1 mg estradiolu i 100 mg progesteronu u zdrowych kobiet po menopauzie, po spożyciu pokarmu, skorygowane względem wartości wyjściowych, zmierzone w dniu 7.

* Efektywny t½. Obliczono jako 24•In(2)/ ln (wskaźnik akumulacji/(wskaźnik akumulacji-1)) dla pacjentek ze wskaźnikiem akumulacji > 1.

Skróty: AUC0-τ = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w okresie pomiędzy dawkami w stanie stacjonarnym; Cavg = średnie stężenie w stanie stacjonarnym; Cmax = stężenie maksymalne; tmax = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego; t½ = okres półtrwania. ⁹

Eliminacja

Po wielokrotnym zastosowaniu produktu Bijuva w dawce 1 mg estradiolu i 100 mg progesteronu, okres półtrwania estradiolu wynosi około 26 godzin. Okres półtrwania progesteronu po podaniu wielokrotnym jest znacznie krótszy i wynosi około 10 godzin. ¹⁰

Metabolizm

Estradiol ulega szybkiej biotransformacji w wątrobie, gdzie jest przekształcany głównie do estronu i estriolu. Farmakokinetyka estrogenów charakteryzuje się dynamicznym systemem wzajemnej konwersji między estradiolem, estronem, siarczanem estronu i siarczanem estradiolu. Związki te mogą pełnić rolę zarówno metabolitów, jak i prekursorów. Istotnym aspektem metabolizmu estrogenów jest recyrkulacja jelitowo-wątrobowa, która odbywa się poprzez następujące etapy: ¹¹

• Tworzenie siarczanów i sprzęganie z kwasem glukuronowym w wątrobie
• Wydzielanie koniugatów do jelita z żółcią
• Hydroliza koniugatów w jelitach
• Ponowna absorpcja uwolnionych związków

Ten cykl recyrkulacji przyczynia się do przedłużonego działania estrogenów w organizmie. ¹²

Progesteron jest metabolizowany głównie w wątrobie do pregnanediolów i pregnanolonów. Te metabolity ulegają następnie sprzęganiu w wątrobie, tworząc koniugaty glukuronidowe i siarczanowe. ¹³

Wydalanie

Estradiol i jego główne metabolity – estron i estriol – są wydalane z moczem w postaci koniugatów glukuronidowych i siarczanowych. ¹⁴

Progesteron po przekształceniu do metabolitów i ich sprzęganiu z kwasem glukuronowym i grupami siarczanowymi jest wydalany głównie z moczem. ¹⁵