Właściwości farmakokinetyczne leku Axia Plus (drospirenon + etynyloestradiol)

Axia Plus zawiera 3 mg drospirenonu i 0,02 mg etynyloestradiolu w różowych tabletkach aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu substancji czynnych wchodzących w skład tego złożonego preparatu antykoncepcyjnego.¹

Drospirenon – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Drospirenon podawany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy, wynoszące 38 ng/ml, osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność biologiczną drospirenonu.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy ulega zmniejszeniu z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. W osoczu drospirenon wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). W postaci wolnego steroidu występuje jedynie 3-5% całkowitej ilości substancji czynnej w surowicy. Należy zaznaczyć, że zwiększenie stężenia SHBG, które jest indukowane przez etynyloestradiol, nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7±1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega znacznemu metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, który powstaje na drodze redukcji i następnie sprzęgania z siarczanami

Drospirenon podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez cytochrom CYP3A4. W warunkach in vitro drospirenon wykazuje zdolność do hamowania w niewielkim lub umiarkowanym stopniu enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. W postaci niezmienionej wydalane są jedynie śladowe ilości drospirenonu. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego

Podczas cyklu stosowania produktu, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i jest osiągane po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji między końcowym okresem półtrwania a przerwą między kolejnymi dawkami.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) były porównywalne do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe w porównaniu do wartości u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Pomimo to, drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez pacjentki z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek, u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu u ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekładało się na żadne zmiany stężeń potasu we krwi. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego ze spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na tej podstawie można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy japońskimi i kaukaskimi kobietami.⁹

Etynyloestradiol – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 33 pg/ml występuje w ciągu 1-2 godzin po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed przejściem substancji do krążenia systemowego. Jednoczesne spożycie pokarmu powodowało zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu u około 25% badanych osób, podczas gdy u pozostałych osób nie obserwowano żadnych istotnych zmian.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. Końcowa faza dyspozycji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny. Etynyloestradiol podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) w surowicy. Oznaczona pozorna objętość dystrybucji wynosi 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w jelitach i w wątrobie. Jest on głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Występują one zarówno w postaci wolnej, jak i po sprzęganiu, tworząc glukuroniany i siarczany. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany w znaczącym stopniu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień.¹³

Warunki stanu stacjonarnego

Stan równowagi ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem kumulacji wynoszącym w przybliżeniu od 2,0 do 2,3.¹⁴

Porównanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych drospirenonu i etynyloestradiolu