Właściwości farmakodynamiczne

Sertralina, substancja czynna leku Asentra, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N06AB06. Lek ten wykazuje szereg charakterystycznych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Efektem tego działania jest nasilenie efektów serotoniny u zwierząt doświadczalnych. Warto podkreślić, że sertralina wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina. W dawkach terapeutycznych, sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Badania na zwierzętach wykazały brak działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego czy kardiotoksycznego sertraliny. Ponadto, kontrolowane badania u zdrowych ochotników potwierdziły, że lek nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną. Jako selektywny inhibitor wychwytu 5HT, sertralina nie zaburza przekaźnictwa katecholaminergicznego.³

Istotną cechą sertraliny jest brak powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA oraz receptorów benzodiazepinowych. Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu, co jest efektem obserwowanym również podczas podawania innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁴

Potencjał uzależniający

Badania nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała subiektywnych efektów wskazujących na możliwość nadużywania. Dla porównania, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania.⁵

Sertralina nie wywołuje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Dodatkowo, sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, a także nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u tych zwierząt.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność sertraliny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych. Badanie obejmowało pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Następnie pacjentów (n=295) zrandomizowano do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub do grupy otrzymującej placebo w schemacie podwójnie ślepej próby.⁷

U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów niż w grupie placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%, co jednoznacznie wskazuje na skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom depresji.⁸

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Analiza danych połączonych z trzech badań dotyczących zespołu stresu pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej wskazuje na różnice w skuteczności terapii związane z płcią pacjentów. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, które wykazały pozytywne wyniki, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (odpowiednio kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).⁹

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie. Natomiast w przypadku mężczyzn zauważalny był wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródła urazu itp.), które korelowały ze zmniejszoną skutecznością leku.¹⁰

Elektrofizjologia serca

W szczegółowym badaniu ukierunkowanym na ocenę wpływu sertraliny na odstęp QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), wykazano, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekraczała ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹¹

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. Na podstawie modelu zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią ustalono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tj. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Asentra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 12

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K) u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (w dawkach 50-200 mg/dobę) oceniano u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K). Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: otrzymującej zmienną dawkę sertraliny lub placebo przez okres dwunastu tygodni. Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.¹³

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według następujących skal oceny:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Wyniki te wykazały znaczącą przewagę nad grupą otrzymującą placebo. Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁴

W skali CY-BOCS, która jest podstawową miarą skuteczności w ZO-K, średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej były następujące:

W analizie post hoc pacjenci odpowiadający na leczenie, definiowani jako osoby z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS, stanowili 53% w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do 37% w grupie placebo (p = 0,03), co potwierdza skuteczność sertraliny w populacji pediatrycznej z ZO-K.¹⁵

Należy jednak podkreślić, że brak długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność leku w grupie dzieci i młodzieży. Dodatkowo brak jest danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia.¹⁶

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Ważnych danych na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży dostarcza obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES. Badanie to trwało do 3 lat i objęło 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Jego celem była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie rozwoju funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego, fizycznego i płciowego.¹⁷

Badanie zostało przeprowadzone w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem:

• zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych
• depresji
• innych zaburzeń lękowych

Oceniano funkcje poznawcze za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną (ocenioną za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF) oraz dojrzałość fizyczno-płciową (ocenioną na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera). Należy zaznaczyć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.¹⁸

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych odnotowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) <0,5 SD]. Zidentyfikowano także zależność typu dawka-odpowiedź w przyroście masy ciała, co wskazuje na możliwy wpływ sertraliny na ten parametr.<sup data-drug="Asentra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 19