Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aribit

Badania przedkliniczne arypiprazolu, substancji czynnej leku Aribit, przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Na podstawie uzyskanych danych nie stwierdzono szczególnych zagrożeń dla człowieka podczas stosowania arypiprazolu w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Efekty toksyczne w zależności od dawkowania

Istotne działania toksyczne arypiprazolu obserwowano wyłącznie przy stosowaniu dawek lub ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. Sugeruje to, że takie działania mają ograniczone znaczenie kliniczne lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Toksyczny wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach wykazano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza. Objawiał się on gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w tych przypadkach przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Ponadto zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁵

Wpływ na drogi żółciowe

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano arypiprazol doustnie w dawkach od 25 do 125 mg/kg m.c. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Istotne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Ponadto stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie znaleziono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁸

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono pełny zakres standardowych badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Arypiprazol nie zaburzał płodności w przeprowadzonych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.¹⁰ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów¹²
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹³

Ponadto toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Biorąc pod uwagę całość danych przedklinicznych, należy podkreślić, że istotne działania toksyczne arypiprazolu obserwowano wyłącznie przy dawkach lub ekspozycji znacznie przekraczających te stosowane w praktyce klinicznej. Profil bezpieczeństwa arypiprazolu oceniony w badaniach przedklinicznych wskazuje na bezpieczeństwo jego stosowania u ludzi w zalecanych dawkach terapeutycznych, przy czym należy uwzględnić standardowe przeciwwskazania, w tym ciążę i karmienie piersią.¹⁵