Właściwości farmakodynamiczne

Sertralina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, oznaczonej kodem ATC: N06 AB06. Lek ten wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. U zwierząt laboratoryjnych mechanizm ten prowadzi do nasilenia działania 5HT w ośrodkowym układzie nerwowym. Warto podkreślić, że sertralina wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, co świadczy o jej wysokiej selektywności działania.²

W dawkach leczniczych sertralina blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi. Istotne jest, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby lek działał stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. Podczas kontrolowanych badań z udziałem zdrowych ochotników sertralina nie powodowała sedacji ani nie wpływała negatywnie na sprawność psychomotoryczną, co potwierdza jej korzystny profil bezpieczeństwa.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu 5HT, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA ani do receptorów benzodiazepinowych. To specyficzne działanie receptorowe przekłada się na profil działań niepożądanych leku.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano podczas podawania innych leków przeciwdepresyjnych i stosowanych w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZO-K), co wskazuje na wspólny mechanizm działania leków z tej klasy terapeutycznej.⁵

Potencjał uzależniający

W badaniach klinicznych nie wykazano, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa leku. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania.⁶

Uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i możliwości nadużywania. Natomiast sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju związanych z d-amfetaminą, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych charakterystycznych dla alprazolamu.⁷

W badaniach na małpach rezus wykazano, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u osobników szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Dodatkowo sertralina nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus, co potwierdza jej niski potencjał uzależniający.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. W jednym z kluczowych badań z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, pacjentów (n=295) zrandomizowano do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie leczenie sertraliną (50-200 mg/dobę) lub placebo w schemacie podwójnie ślepej próby.⁹

Analiza wyników wykazała, że u pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów, niż wśród pacjentów otrzymujących placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%, co potwierdza skuteczność sertraliny w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁰

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

W badaniach klinicznych dotyczących zespołu stresu pourazowego (PTSD) zaobserwowano różnice w skuteczności związane z płcią pacjentów. Dane połączone z 3 badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. Należy jednak zauważyć, że w dwóch badaniach populacji ogólnej, które wykazały pozytywne wyniki, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony.¹¹

W populacji kobiet odsetek odpowiedzi na sertralinę wynosił 57,2% w porównaniu do 34,5% w grupie placebo, natomiast u mężczyzn odsetek odpowiedzi na sertralinę wynosił 53,9% w porównaniu do 38,2% w grupie placebo. Liczba pacjentów, mężczyzn i kobiet, w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła odpowiednio 184 i 430, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej udokumentowane.¹²

Warto zauważyć, że u mężczyzn wyraźny jest wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródła urazu), które korelują ze zmniejszeniem efektu działania produktu leczniczego.¹³

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na elektrofizjologię serca został dokładnie zbadany w szczegółowych badaniach klinicznych. W badaniu poświęconym wyłącznie odstępowi QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹⁴

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p < 0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="ApoSerta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p 15

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K) u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (50-200 mg/dobę) oceniano w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, chorujących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo.¹⁶

Początkowa dawka sertraliny u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według wielu skal oceny klinicznej:¹⁷

• Skali Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• Skali NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• Skali CGI Improvement (p = 0,002)

Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁸

W skali CY-BOCs, która jest podstawową miarą skuteczności w leczeniu ZO-K u dzieci, uzyskano następujące wyniki:¹⁹

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03), co jednoznacznie wskazuje na wyższą skuteczność sertraliny.²⁰

Należy jednak podkreślić, że brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania produktu leczniczego w tej grupie dzieci i młodzieży.²¹

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Brak danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6 lat, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku u najmłodszych pacjentów.²²

W ramach badania SPRITES przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne trwające do 3 lat z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Celem tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie rozwoju funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego, fizycznego i płciowego.²³

Badanie to przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniono następujące parametry:²⁴

• Funkcje poznawcze – ocenione za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• Regulacja emocjonalno-behawioralna – oceniona za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF
• Dojrzałość fizyczno-płciowa – oceniona na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera

Należy zaznaczyć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.²⁵

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²⁶

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) < 0,5 SD]. W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź, co oznacza, że wyższe dawki sertraliny wiązały się z większymi zmianami masy ciała.<sup data-drug="ApoSerta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 27