Właściwości farmakodynamiczne
ApoRami 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC C09AA05). Jest to lek stosowany w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w prewencji chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Aktywny metabolit hamuje działanie karboksypeptydazy dipeptydylowej I (inne nazwy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w fizjologii układu krążenia, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:

• konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym)
• rozpad bradykininy (substancji o działaniu naczyniorozkurczowym)

Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz spowolnienia rozkładu bradykininy, co w efekcie wywołuje rozkurcz naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu z kory nadnerczy, dlatego zastosowanie ramiprylatu prowadzi do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zwykle mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras.³

Farmakodynamika ramiprylu

Właściwości hipotensyjne

Podawanie ramiprylu prowadzi do znaczącego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co jest głównym mechanizmem jego działania przeciwnadciśnieniowego. Co istotne, stosowanie leku nie powoduje większych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej, co ma znaczenie dla zachowania funkcji nerek.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca. Jest to korzystne zjawisko, ponieważ przyspieszona akcja serca może być niekorzystna u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁵

Profil działania ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami farmakodynamicznymi:

• początek działania hipotensyjnego po pojedynczej dawce następuje po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia
• maksymalny efekt hipotensyjny występuje w ciągu 3-6 godzin od doustnego podania
• działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę

⁶

Przy długotrwałym stosowaniu ramiprylu, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Badania kliniczne potwierdziły, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, nawet przez okres 2 lat. Co istotne, nagłe przerwanie terapii ramiprylem nie wywołuje zjawiska gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku.⁷

Wpływ na niewydolność serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca sklasyfikowanych w czynnościowych klasach II-IV według NYHA (New York Heart Association). W badaniach klinicznych stosowano go jako dodatek do standardowego leczenia zawierającego diuretyki oraz opcjonalnie glikozydy nasercowe.⁸

U pacjentów z niewydolnością serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne:

• obniża ciśnienie napełniania prawej i lewej komory
• zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• podwyższa pojemność minutową
• zwiększa wskaźnik sercowy

Dodatkowo lek zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która towarzyszy niewydolności serca i przyczynia się do progresji choroby.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych z powodu:

• choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), lub
• cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów)

¹⁰

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów – zarówno gdy analizowano te punkty końcowe oddzielnie, jak i łącznie jako pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.¹¹

Badanie MICRO-HOPE stanowiło predefiniowany podpunkt badania HOPE i oceniało wpływ dodania 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku). Większość badanych (73%) miała cukrzycę typu 2 z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, przy prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniu tętniczym.¹²

Pierwotna analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników w grupie ramiprylu i 149 (8,4%) w grupie placebo, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40], p = 0,027). Wyniki te wskazują na działanie nefroprotekcyjne ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹³

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu zostało również potwierdzone w badaniu REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w grupach równoległych, które oceniało wpływ leczenia ramiprylem na zmniejszanie filtracji kłębuszkowej (GFR). Badanie objęło 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. ^{1 i 14}

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała istotne korzyści:

• Średnie miesięczne zmniejszenie GFR było mniejsze u pacjentów leczonych ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) niż placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p = 0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada ochronie funkcji nerek na poziomie około 4 ml/min/rok
• Istotnie mniej pacjentów w grupie ramiprylu (23,1%) niż placebo (45,5%) osiągnęło złożony punkt końcowy: podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (ESRD) wymagającą hemodializy lub przeszczepu nerki (p = 0,02)

¹⁵

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją ważne dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami blokującymi układ RAA. Dwa duże badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały równoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

¹⁷

Badanie VA NEPHRON-D prowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Kluczowym wnioskiem z tych badań jest brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym podawaniu obu typów leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie

¹⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:

• częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w grupie aliskirenu
• zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek

²¹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po ostrym zawale serca potwierdzono w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy). Badanie objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano stosunkowo wcześnie – w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²²

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie otrzymującej placebo – 22,6%. Oznacza to:

• bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7%
• względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% przedział ufności od 11% do 40%)

Wyniki te jednoznacznie wskazują na istotne korzyści ze stosowania ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale serca u pacjentów z niewydolnością serca.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym została oceniona w dwóch badaniach klinicznych. Pierwsze badanie było randomizowanym badaniem klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat. W badanej populacji 73% pacjentów miało pierwotne nadciśnienie tętnicze.²⁴

Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu dostosowane do masy ciała, przy czym celem było osiągnięcie stężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych przy zastosowaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Po 4 tygodniach leczenia ramipryl:

• okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym badania
• w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• w średniej i dużej dawce znacząco obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

²⁵

Drugie badanie było 4-tygodniowym randomizowanym badaniem odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestniczyło w nim 218 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym nie zaobserwowano efektu dawka-odpowiedź przy stosowaniu coraz większych dawek ramiprylu:

• wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu
• ciśnienie nie powróciło do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie
• nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki u badanej populacji dzieci i młodzieży

²⁶