Właściwości farmakodynamiczne
Amylan ES 600 mg/5 ml + 42,9 mg/5 ml

Mechanizm działania amoksycyliny i kwasu klawulanowego

Amoksycylina należy do grupy półsyntetycznych penicylin (antybiotyków beta-laktamowych), których mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu, który stanowi integralny element strukturalny ściany komórkowej bakterii. Skutkiem działania amoksycyliny jest zahamowanie syntezy peptydoglikanu, co prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, a następnie do lizy komórki i śmierci bakterii. Warto zaznaczyć, że sama amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne szczepy bakteryjne, co ogranicza jej spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Kwas klawulanowy to związek o strukturze beta-laktamowej, zbliżonej do penicylin, który jednak sam nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego. Jego rola polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega enzymatycznemu rozkładowi amoksycyliny, rozszerzając tym samym jej spektrum działania.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności przeciwbakteryjnej amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Parametr ten jest kluczowy dla prognozowania efektywności terapeutycznej leku.³

Mechanizmy oporności bakterii

Oporność bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym może wynikać z różnych mechanizmów, spośród których za główne uznaje się:⁴

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają inhibicji przez kwas klawulanowy – dotyczy to enzymów klasy B, C i D.⁵
• Modyfikacje strukturalne białek PBP, które prowadzą do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego.⁶
• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii lub aktywacja mechanizmów czynnego usuwania antybiotyku (mechanizm pompy efflux), które mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁷

Wartości graniczne MIC

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym wobec różnych drobnoustrojów. Wartości te służą do określania wrażliwości lub oporności bakterii na leczenie.⁸

Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l.⁹

EUCAST wprowadził kategoryzację szczepów typu dzikiego (drobnoustroje bez wykrywalnych fenotypowo nabytych mechanizmów oporności) jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)” zamiast dotychczasowego „wrażliwy, standardowy schemat dawkowania (S)”. Wartości graniczne wrażliwości dla niektórych kombinacji drobnoustrój-lek określono jako odgórnie przyjęte wartości „wykraczające poza skalę” o wartości S ≤ 0,001 µg/mL.¹⁰

Szczególne uwagi dotyczące Staphylococcus aureus

Większość szczepów Staphylococcus aureus wytwarza penicylinazę, a niektóre z nich są oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy powodują oporność na szereg antybiotyków beta-laktamowych, w tym penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę.¹¹

Gronkowce wykazujące wrażliwość na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Natomiast gronkowce oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamaz oraz na penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę), a także nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Gronkowce oporne na cefoksytynę wykazują oporność na wszystkie penicyliny.¹²

Metody wykrywania oporności

W celu wykluczenia obecności mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe zaleca się przeprowadzenie badania przesiewowego z zastosowaniem krążka z oksacyliną (1 µg) lub wykonanie oznaczenia wartości MIC penicyliny benzylowej. Jeżeli wynik badania przesiewowego jest ujemny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥ 20 mm lub wartość MIC penicyliny benzylowej ≤ 0,06 mg/l), wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których ustalono kliniczne wartości graniczne, mogą być zgłaszane jako wrażliwe, bez konieczności przeprowadzania dalszych badań.¹³

Rozpowszechnienie oporności bakterii

Rozpowszechnienie oporności poszczególnych gatunków drobnoustrojów może się znacząco różnić w zależności od regionu geograficznego oraz czynnika czasu. Dla właściwej oceny oporności kluczowe jest uwzględnienie danych lokalnych, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest na tyle wysoka, że przydatność leku w niektórych rodzajach zakażeń może budzić wątpliwości, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹⁴

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości

Gatunki zwykle wrażliwe:¹⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Haemophilus influenzae
  • Moraxella catarrhalis

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej:¹⁶

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Klebsiella pneumoniae

Drobnoustroje z wrodzoną opornością:¹⁷

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Legionella pneumophila
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydophila pneumoniae
  • Chlamydophila psittaci
  • Coxiella burnetti
  • Mycoplasma pneumoniae

Szczególne uwagi dotyczące oporności

Wszystkie szczepy gronkowców opornych na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. Warto zaznaczyć, że opisywana postać amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest odpowiednia do leczenia zakażeń wywołanych przez oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae wyłącznie w zarejestrowanych wskazaniach. W niektórych krajach Unii Europejskiej szczepy pneumokoków ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością przekraczającą 10%.¹⁸