Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów kanału wapniowego, a dokładniej do selektywnych antagonistów kanału wapniowego głównie z działaniami naczyniowymi, pochodnych dihydropirydyny (kod ATC: C08CA01). Farmakodynamika tego leku opiera się na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek, co przekłada się na konkretne efekty terapeutyczne w różnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania

Amlodypina działa jako powolny inhibitor kanału wapniowego (antagonista jonów wapniowych), hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania wynika bezpośrednio z efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.²

W przypadku dławicy piersiowej, amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa główne mechanizmy:

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) – serce zużywa mniej energii i ma mniejsze zapotrzebowanie na tlen przy niezmienionej częstości skurczów³
• Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach zmienionych, jak i niezmienionych wskutek niedokrwienia, zwiększając podaż tlenu w mięśniu sercowym – szczególnie istotne u pacjentów z dławicą Prinzmetala⁴

Efekty farmakodynamiczne

Amlodypina podawana raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, utrzymujące się przez pełne 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu leku nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.⁵

W chorobie niedokrwiennej serca, regularne przyjmowanie amlodypiny prowadzi do:

• Wydłużenia całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenia częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• Zmniejszenia liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny⁶

Istotny jest brak niekorzystnych efektów metabolicznych amlodypiny oraz brak wpływu na profil lipidowy osocza. Lek jest odpowiedni dla pacjentów z dodatkowymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania amlodypiny

Skuteczność u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została potwierdzona w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). To wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo objęło 1991 pacjentów i trwało 2 lata. Pacjentów przydzielono do trzech grup: amlodypina (5-10 mg), enalapryl (10-20 mg) lub placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, diuretyki i aspirynę.⁸

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową. Szczegółowe dane przedstawia poniższa tabela:⁹

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny, BD – brak danych¹⁰

Skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe u pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego pogorszenia stanu tych pacjentów, ocenianego na podstawie:

• Tolerancji wysiłku fizycznego
• Wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory serca
• Nasilenia objawów klinicznych¹¹

W badaniu PRAISE, kontrolowanym placebo, zaprojektowanym dla pacjentów z niewydolnością serca w stopniu III-IV według NYHA, którzy otrzymywali digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I), wykazano, że amlodypina nie zwiększała ryzyka umieralności ani łącznego ryzyka umieralności i chorobowości.¹²

W długoterminowym badaniu PRAISE-2, również kontrolowanym placebo, oceniającym amlodypinę u pacjentów z niewydolnością serca w klasie NYHA III i IV bez objawów klinicznych i o etiologii niebędącej podłożem niedokrwiennym (stosujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych), amlodypina nie wpływała na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej populacji pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹³

Skuteczność w zapobieganiu zawałom serca (badanie ALLHAT)

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym nowe metody leczenia hipotensyjnego:¹⁴

• Amlodypina 2,5-10 mg/d (antagonista kanału wapniowego)
• Lizynopryl 10-40 mg/d (inhibitor ACE)
• Chlortalidon 12,5-25 mg/d (tiazydowy lek moczopędny) – jako leczenie pierwszego rzutu¹⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej:

• Przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%)
• Cukrzyca typu 2. (36,1%)
• Stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• Palenie papierosów (21,9%)¹⁶

Pierwotnym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,98, 95% CI 0,90-1,07, p=0,65).¹⁷

Jednocześnie stwierdzono, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie odnotowano natomiast różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).¹⁸

Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych)

Badanie obejmujące 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg zmniejszała ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica w skuteczności pomiędzy tymi dwoma dawkami nie była statystycznie istotna.¹⁹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na:

• Wzrost dzieci
• Dojrzewanie
• Rozwój ogólny

Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.²⁰

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych, amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, z maksymalnym stężeniem w surowicy osiąganym po 6-12 godzinach od momentu podania dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacowana jest na 64-80% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.²¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami surowicy.²²

Metabolizm

Amlodypina w znacznym stopniu ulega przemianie w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.²³

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji amlodypiny w fazie końcowej wynosi 35–50 godzin, co uzasadnia jej podawanie raz na dobę.²⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u tych pacjentów są bardzo ograniczone. U osób z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost pola pod krzywą AUC o około 40-60%.²⁵

Osoby w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w surowicy jest podobny u starszych i młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest zwykle obniżony, co skutkuje wzrostem wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji leku. Wzrost tych parametrów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca był zgodny z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.²⁶

Dzieci i młodzież: W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym obejmującym 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg raz lub dwa razy na dobę, zaobserwowano, że średni klirens całkowity (CL/F) wynosił:

• U dzieci w wieku 6-12 lat: 22,5 l/h u chłopców i 16,4 l/h u dziewcząt
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: 27,4 l/h u chłopców i 21,3 l/h u dziewcząt²⁷

Stwierdzono znaczną zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.²⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie amlodypiny

Toksyczny wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁹

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów nie stwierdzono niekorzystnego oddziaływania leku podawanego w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).³⁰

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, stwierdzono:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego³¹

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości prowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego leku. Największa testowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.³²

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.³³