Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania agomelatyny

Agomelatyna została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa u różnych gatunków zwierząt. Badania te dostarczyły ważnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych i późniejszego stosowania u ludzi.¹

Farmakologiczne efekty dawek wysokich

W badaniach z zastosowaniem pojedynczych i wielokrotnych dawek agomelatyny zaobserwowano działanie sedatywne u myszy, szczurów i małp, które występowało po podaniu dużych dawek leku. Efekt ten można wiązać z farmakologicznym działaniem agomelatyny na receptory melatoninergiczne i serotoninergiczne.²

Wpływ na enzymy wątrobowe

Istotnym aspektem badań przedklinicznych była ocena wpływu agomelatyny na enzymy metabolizujące leki z rodziny cytochromu P450. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję izoformy CYP2B oraz umiarkowaną indukcję izoform CYP1A i CYP3A przy dawkach przekraczających 125 mg/kg masy ciała na dobę. U małp natomiast indukcja enzymów CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg masy ciała na dobę była niewielka. Co istotne, mimo indukcji enzymów, nie zaobserwowano objawów hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej zarówno u gryzoni, jak i u małp.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania wykazały, że agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Kompleksowe badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały negatywnego wpływu agomelatyny na:

• Płodność – nie zaobserwowano upośledzenia zdolności rozrodczych
• Rozwój zarodkowo-płodowy – nie stwierdzono działania teratogennego
• Rozwój przed- i pourodzeniowy – brak negatywnego wpływu na rozwój potomstwa

Powyższe wyniki wskazują na bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w aspekcie rozrodczości.⁴

Potencjał genotoksyczny

W celu oceny potencjału genotoksycznego agomelatyny przeprowadzono serię standardowych prób zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny, co świadczy o braku zdolności do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

W badaniach dotyczących rakotwórczości zaobserwowano, że agomelatyna zwiększała częstość występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy, jednak tylko po zastosowaniu dawek co najmniej 110 razy większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Nowotwory te są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów specyficzną dla gryzoni i nie mają bezpośredniego przełożenia na ryzyko u ludzi.

Dodatkowo odnotowano zwiększoną częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów otrzymujących duże dawki agomelatyny (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), jednak parametr ten pozostawał w zakresie podobnym do grupy kontrolnej.⁶

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), który jest istotnym parametrem dla oceny ryzyka zaburzeń rytmu serca. Agomelatyna nie wpływała również na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów, co potwierdza brak negatywnego wpływu na przewodnictwo elektryczne w sercu.⁷

Potencjał drgawkowy

W badaniach na myszach i szczurach agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych nawet po podaniu dootrzewnowym dawek sięgających 128 mg/kg masy ciała. Brak aktywności prodrgawkowej wskazuje na bezpieczeństwo leku w kontekście ryzyka wywoływania napadów drgawkowych.⁸

Wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono również ocenę wpływu agomelatyny na młode zwierzęta. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na:

• Zachowanie młodych zwierząt
• Widzenie
• Czynności rozrodcze

Odnotowano jedynie niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, które wiązano z właściwościami farmakologicznymi agomelatyny. Zaobserwowano również pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców, jednak bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych, co wskazuje na brak istotnego wpływu na zdolności reprodukcyjne.⁹