Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny

Agomelatyna, substancja czynna leku Agomelatine NeuroPharma (25 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które zostały dokładnie przebadane w warunkach klinicznych. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla optymalnego stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągającym poziom ≥80%. Pomimo wysokiej absorpcji, całkowita dostępność biologiczna substancji jest niska i wynosi <5% doustnej dawki terapeutycznej. Istotną cechą jest znaczna zmienność międzyosobnicza tego parametru.²

Zaobserwowano różnice w dostępności biologicznej związane z płcią i czynnikami zewnętrznymi:

• Zwiększona dostępność biologiczna u kobiet w porównaniu do mężczyzn³
• Zwiększona dostępność po przyjmowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych⁴
• Zmniejszona dostępność u osób palących tytoń⁵

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) agomelatyny jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu 1 do 2 godzin od przyjęcia leku.⁶

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę wykazuje proporcjonalność do podanej dawki. Przy zastosowaniu większych dawek obserwuje się efekt nasycenia pierwszego przejścia przez wątrobę.⁷

Wpływ spożycia pokarmu na farmakokinetykę leku jest zróżnicowany:

• Posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy nie wpływa na dostępność biologiczną ani szybkość wchłaniania agomelatyny⁸
• Posiłek bogatotłuszczowy zwiększa zmienność parametrów farmakokinetycznych⁹

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji agomelatyny w stanie stacjonarnym wynosi około 35 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Substancja w znacznym stopniu (95%) wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami jest niezależny od stężenia leku i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem pacjenta ani u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wielkość wolnej frakcji agomelatyny (niezwiązanej z białkami) ulega podwojeniu, co może zwiększać jej działanie farmakologiczne i potencjalne działania niepożądane.¹¹

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna podlega szybkiemu metabolizmowi, głównie przy udziale wątrobowego izoenzymu CYP1A2. W procesie biotransformacji uczestniczą również, choć w mniejszym stopniu, izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19.¹²

W wyniku metabolizmu powstają głównie hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, które są farmakologicznie nieaktywne. Następnie metabolity te ulegają szybkiemu sprzęganiu i są wydalane z moczem.¹³

Eliminacja

Eliminacja agomelatyny z organizmu przebiega szybko, charakteryzując się następującymi parametrami:

• Średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin¹⁴
• Klirens jest duży (około 1100 ml/min) i zachodzi głównie na drodze metabolicznej¹⁵
• Wydalanie odbywa się przede wszystkim z moczem (80%) w postaci metabolitów¹⁶
• Niezmieniona agomelatyna występuje w moczu w ilościach pomijalnych¹⁷

Warto podkreślić, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu leku.¹⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8), którym podano pojedynczą dawkę 25 mg agomelatyny, nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące tych grup.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W specjalnym badaniu oceniającym ekspozycję na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby stwierdzono znaczne zwiększenie biodostępności leku:

• U pacjentów z przewlekłym łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja była około 70 razy większa w porównaniu do zdrowych ochotników²⁰
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja była około 140 razy większa²¹

Grupy kontrolne składały się z dobranych pod względem wieku, masy ciała i nawyku palenia tytoniu ochotników bez niewydolności wątroby.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) przyjmujących agomelatynę w dawce 25 mg wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku:

• U pacjentów ≥75 lat mediana wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) była około 4 razy większa niż u pacjentów <75 lat²³
• Mediana wartości Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) u pacjentów ≥75 lat była około 13 razy większa w porównaniu do pacjentów <75 lat²⁴

Badania dotyczące dawki 50 mg objęły zbyt małą liczbę pacjentów, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Pomimo obserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.²⁵

Grupy etniczne

Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ przynależności do różnych grup etnicznych na farmakokinetykę agomelatyny. Brak jest zatem danych na temat potencjalnych różnic w metabolizmie i eliminacji leku w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów.²⁶