Właściwości farmakodynamiczne agomelatyny

Agomelatyna, sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako psychoanaleptyk, należy do kategorii innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX22). Substancja ta wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które wyróżniają ją na tle innych leków przeciwdepresyjnych dostępnych w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania agomelatyny opiera się na jej dwojakim wpływie na receptory: jest ona agonistą receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2) oraz antagonistą receptorów serotoninergicznych 5-HT2C. Badania farmakologiczne wykazały istotne cechy różniące agomelatynę od innych leków przeciwdepresyjnych – substancja ta nie wpływa na wychwyt monoamin oraz nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.²

W modelach zwierzęcych agomelatyna wykazuje zdolność do przywracania zaburzonych rytmów okołodobowych. Co więcej, substancja ta zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, jednak – co istotne – nie wpływa na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.³

Działanie farmakodynamiczne

W zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres) agomelatyna wykazuje działanie przeciwdepresyjne. Skuteczność tę zaobserwowano również w modelach z zaburzoną desynchronizacją rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁴

U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, obniżenie temperatury ciała oraz rozpoczęcie wydzielania melatoniny. Te efekty wskazują na normalizację rytmu dobowego, który często jest zaburzony u pacjentów z depresją.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Właściwości farmakodynamiczne agomelatyny zostały potwierdzone w obszernym programie badań klinicznych, obejmującym 7900 pacjentów leczonych tym lekiem, co stanowi solidną bazę dowodową potwierdzającą jej skuteczność w terapii dużych epizodów depresyjnych.⁶

Krótkoterminowa skuteczność

W krótkoterminowych badaniach klinicznych przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i/lub zwiększaną dawką. Wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z 10 badań krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, po okresie leczenia trwającym ponad 6 lub 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach była zmiana punktacji w skali HAMD-17 w stosunku do wartości wyjściowych.⁷

Należy zauważyć, że w dwóch badaniach, w których paroksetyna lub fluoksetyna stanowiły aktywną kontrolę, nie udało się wykazać różnic między agomelatyną a placebo. Warto podkreślić, że agomelatyna nie była bezpośrednio porównywana z tymi substancjami, które dodano w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach również nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków, gdyż nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną a placebo. Istotnym czynnikiem było ograniczenie protokołu badania – nie dopuszczono możliwości zwiększania dawki początkowej agomelatyny, paroksetyny czy fluoksetyny, nawet w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie.⁸

Szczególnie istotny jest fakt, że skuteczność agomelatyny była obserwowana także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. W tych grupach wskaźniki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.⁹

Porównanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

W sześciu z siedmiu badań przeprowadzonych w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją wykazano większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) agomelatyny w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), takimi jak sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna czy duloksetyna. Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAMD-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹⁰

Utrzymywanie się skuteczności i zapobieganie nawrotom

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej agomelatyny wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjentów, którzy zareagowali na leczenie agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę w otwartej próbie przez 8/10 tygodni, przydzielono losowo do grupy otrzymującej agomelatynę (25-50 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu.¹¹

Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% w grupie przyjmującej agomelatynę i 47% w grupie placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom depresji.¹²

Wpływ na sen i czuwanie

Jedną z istotnych właściwości farmakodynamicznych agomelatyny jest jej korzystny wpływ na sen przy jednoczesnym braku niekorzystnego wpływu na czuwanie. Badania wykazały, że agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników.¹³

U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg powoduje następujące zmiany w strukturze snu:

• wydłużenie snu wolnofalowego, bez modyfikacji czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement)
• brak opóźnienia wystąpienia fazy REM
• skrócenie czasu zapadania w sen
• skrócenie czasu do zmniejszenia częstości akcji serca

¹⁴

Co ważne, już od pierwszego tygodnia leczenia agomelatyną pacjenci zauważali znaczną poprawę w zakresie czasu zasypiania i jakości snu, przy czym nie obserwowano zaburzeń sprawności w ciągu dnia, co jest istotną zaletą w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁵

Wpływ na funkcje seksualne

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdepresyjnych, agomelatyna wykazuje korzystny profil w odniesieniu do funkcji seksualnych. W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zaobserwowano liczbową tendencję (choć statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych w grupie stosującej agomelatynę w porównaniu z grupą leczoną wenlafaksyną, ocenianych za pomocą skali Sex Effects Scale (SEXFX) w obszarach osiągania podniecenia lub orgazmu.¹⁶

Zbiorcza analiza badań wykorzystująca skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) potwierdziła, że stosowanie agomelatyny nie prowadzi do zaburzeń funkcji seksualnych. Co więcej, u zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną, która znana jest z niekorzystnego wpływu na tę sferę.¹⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach klinicznych wykazano, że agomelatyna ma neutralny wpływ na parametry układu sercowo-naczyniowego – nie wpływa na częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami kardiologicznymi.¹⁸

Brak zespołu odstawienia i potencjału uzależniającego

Ważną właściwością farmakodynamiczną agomelatyny jest brak wywoływania zespołu odstawienia po nagłym zaprzestaniu leczenia, co zostało potwierdzone w badaniu u zdrowiejących pacjentów z depresją przy użyciu listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS).¹⁹

Dodatkowo, badania przeprowadzone u zdrowych ochotników z zastosowaniem specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI) wykazały, że agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, co jest istotną zaletą w porównaniu z innymi substancjami o działaniu psychotropowym.²⁰

Skuteczność w specyficznych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność agomelatyny w populacji osób starszych została potwierdzona w 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę). Wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy) na korzyść agomelatyny. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie również wykazała przewagę agomelatyny.²¹

Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy. Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.²²

Pacjenci oporni na leczenie

Przeprowadzono specjalne 3-tygodniowe badanie kontrolowane u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, u których leczenie za pomocą paroksetyny (SSRI) lub wenlafaksyny (SNRI) było niewystarczające. W badaniu analizowano proces zmiany dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę i związane z tym objawy odstawienia.

Zaobserwowano, że zmianie terapii na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki tych leków. Objawy te mogły być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.²³

Badanie wykazało, że odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, różnił się w zależności od zastosowanej strategii zmiany leku:

²⁴

Powyższe wyniki jednoznacznie wskazują, że długi okres zmniejszania dawki wcześniej stosowanego leku SSRI/SNRI (2 tygodnie) jest najkorzystniejszą strategią przy zmianie terapii na agomelatynę, gdyż wiąże się z najmniejszym ryzykiem wystąpienia objawów odstawienia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. W związku z tym brak jest danych dotyczących właściwości farmakodynamicznych agomelatyny w tej grupie wiekowej.²⁵