Schizofrenia dziecięca
Patofizjologia i mechanizm
Schizofrenia dziecięca (COS) to rzadkie, ale ciężkie zaburzenie neurorozwojowe o wczesnym początku (<13 lat), charakteryzujące się gorszym rokowaniem niż schizofrenia dorosłych. Etiologia jest wieloczynnikowa, obejmująca interakcje genetyczne (m.in. geny Neuregulina, Dysbidyna, COMT, receptor 5HT2A, delecje 22q11) oraz czynniki środowiskowe, takie jak prenatalne infekcje wirusowe i bakteryjne, które aktywują matczyną odpowiedź immunologiczną (IL-1, IL-6, TNF, IFN). Neuroobrazowanie wykazuje powiększenie komór bocznych i przyspieszoną utratę istoty szarej, zwłaszcza w korze przedczołowej i układzie limbicznym, a także zaburzenia połączeń czołowo-hipokampalnych. Patofizjologia obejmuje dysfunkcję dopaminergiczną i glutaminergiczną oraz zaburzenia neuromodulacji serotoniny i neurotensyny, wpływające na percepcję społeczną. Średni czas do wystąpienia choroby u osób wysokiego ryzyka wynosi około 929 dni (s.e.=138). Wczesne objawy afektywne i percepcyjne poprzedzają psychozę, a nieleczona choroba prowadzi do trwałych deficytów neuropsychologicznych i zwiększonej oporności na leczenie.
- Patogeneza schizofrenii dziecięcej
- Model neurorozwojowy
- Czynniki genetyczne
- Nieprawidłowości strukturalne i funkcjonalne mózgu
- Neuroprzekaźniki i mechanizmy biochemiczne
- Rola infekcji i stanu zapalnego
- Czynniki środowiskowe
- Wczesny rozwój i prodrom
- Wpływ na przebieg życia i związek z demencją
- Wnioski i implikacje kliniczne
Patogeneza schizofrenii dziecięcej
Schizofrenia dziecięca to rzadkie, ale bardzo poważne zaburzenie psychiczne, które występuje u dzieci poniżej 13. roku życia i charakteryzuje się ciężkim przebiegiem oraz często chronicznie postępującym charakterem, z gorszymi wynikami niż u pacjentów z późniejszym początkiem objawów. Stanowi ona szczególnie ciężką formę zaburzenia, z bardziej wyraźnymi przedpsychotycznymi zaburzeniami rozwojowymi, nieprawidłowościami strukturalnymi mózgu oraz czynnikami ryzyka genetycznego.12
Etiologia schizofrenii dziecięcej pozostaje wciąż nie w pełni poznana, ale uważa się, że rozwija się ona podobnie jak schizofrenia u dorosłych. Badacze sugerują, że na rozwój tego zaburzenia wpływa kombinacja czynników genetycznych, biochemii mózgu oraz czynników środowiskowych.3 Chociaż nie zidentyfikowano jednej konkretnej przyczyny schizofrenii dziecięcej, większość teorii przyjmuje zarówno genetyczne, jak i środowiskowe podłoże jej powstawania.4
Model neurorozwojowy
Ogólny model schizofrenii jako zaburzenia neurorozwojowego jest szeroko akceptowany. Istnieją różne koncepcje w ramach tego modelu – jedna z nich koncentruje się na schizofrenii jako statycznym uszkodzeniu występującym podczas rozwoju płodowego mózgu, podczas gdy inne argumentują, że schizofrenia pojawia się w wyniku „drugiego uderzenia” w postaci nieprawidłowego rozwoju mózgu w okresie dojrzewania, takiego jak nadmierna eliminacja synaptyczna i/lub dendrytyczna, prowadząca do zaburzonego połączenia neuronalnego.5
Te teorie zostały połączone i obecnie powszechnie uważa się, że schizofrenia dziecięca jest chorobą wieloczynnikową, charakteryzującą się wieloma elementami genetycznymi, z których każdy przyczynia się w umiarkowanym stopniu do ryzyka, i wchodzi w interakcje ze środowiskiem.6 Połączenie ryzyka genetycznego i dowodów na nabyte uszkodzenia sugeruje teorię neurorozwojową z wczesnymi nieprawidłowościami OUN, które przyczyniają się do zwiększonej podatności na schizofrenię w późniejszym życiu.7
Czynniki genetyczne
Istnieje szereg dowodów sugerujących genetyczne ryzyko schizofrenii dziecięcej. Krewni pierwszego stopnia pacjentów z wczesnym początkiem schizofrenii (EOS) mają 5-20 razy wyższe ryzyko rozwoju schizofrenii w porównaniu do populacji ogólnej.8 Choroba ta ma tendencję do występowania rodzinnego, a dziecko mające członka rodziny z tym zaburzeniem ma większą szansę na jego rozwój.9
Istnieje „znaczne nakładanie się” genetyki schizofrenii z początkiem w dzieciństwie i u dorosłych, ale w schizofrenii z początkiem w dzieciństwie występuje wyższa liczba „rzadkich wariantów allelicznych”. Wskazano kilka genów u dzieci ze zdiagnozowaną schizofrenią, które obejmują:10
- Neuregulinę
- Dysbidinę
- D-amino kwas oksydazę
- Dehydrogenazę proliny
- Katecholo-O-metylotransferazę (COMT) – ważny gen dla schizofrenii z początkiem w okresie dojrzewania, regulujący dopaminę
- Regulatory sygnalizacji białka G
- Receptor 5HT2A i dopaminowy receptor D3
Dzieci ze schizofrenią mają zwiększoną liczbę delecji genetycznych lub mutacji duplikacji, a niektóre mają specyficzną mutację zwaną zespołem delecji 22q11, która odpowiada za nawet 2% przypadków.12 Przełomowe badanie oparte na analizie genetycznej prawie 65 000 osób ujawniło, że ryzyko schizofrenii u danej osoby wzrasta, jeśli dziedziczy ona specyficzne warianty w genie związanym z przycinaniem synaptycznym – eliminacją połączeń między neuronami. Gen ten, zwany składnikiem dopełniacza 4 (C4), odgrywa dobrze znaną rolę w układzie odpornościowym, ale wykazano również, że odgrywa kluczową rolę w rozwoju mózgu i ryzyku schizofrenii.13
Nieprawidłowości strukturalne i funkcjonalne mózgu
Neuroanatomia osób z COS była badana za pomocą neuroobrazowania. Podobnie jak u dorosłych ze schizofrenią, najbardziej spójnym odkryciem było powiększenie komór bocznych.14 Literatura ujawniła przekonującą historię deficytów istoty szarej u osób z COS.15
Badania niepychosotycznych rodzeństwa pacjentów z dziecięcą schizofrenią wykazały wzorzec deficytów istoty szarej w przedczołowej i skroniowej części mózgu podczas wczesnego wieku, które wydają się normalizować, gdy badani docierają do późnego okresu dojrzewania.16 W schizofrenii dziecięcej wydaje się, że dochodzi do szybszej utraty mózgowej istoty szarej w okresie dojrzewania.17
Większość badań psychologicznych, farmakologicznych i neuroobrazowych dziecięcej schizofrenii sugerowało dysfunkcję w korze przedczołowej i układzie limbicznym.18 Zaobserwowano również, że pacjenci z COS wykazują wyraźne zaburzenia percepcji ruchu, co jest zgodne z hipotezą podatności grzbietowego szlaku wzrokowego, która twierdzi, że anomalie rozwojowe w wyższych obszarach wizualnych wrażliwych na ruch przyczyniają się do zaburzeń percepcyjnych w zaburzeniach neurorozwojowych.19
Badanie hipokampa, obszaru mózgu implikowanego w patogenezie schizofrenii, wykazało nieprawidłowości w przednim hipokampie pacjentów z COS, co może sugerować zaburzone połączenie czołowo-hipokampalne.20
Neuroprzekaźniki i mechanizmy biochemiczne
Neuroprzekaźnikiem implikowanym w patofizjologii schizofrenii jest dopamina.21 Problemy z pewnymi naturalnie występującymi chemikaliami mózgowymi, w tym neuroprzekaźnikami zwanymi dopaminą i glutaminianem, mogą przyczyniać się do schizofrenii. Badania neuroobrazowe pokazują różnice w strukturze mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym u osób ze schizofrenią. Chociaż badacze nie są pewni znaczenia tych zmian, wskazują one, że schizofrenia jest chorobą mózgu.22
Naukowcy zidentyfikowali również mechanizmy neuronalne w mózgu, które regulują zarówno pozytywne, jak i negatywne wrażenia z kontaktów społecznych, a także jak brak równowagi między nimi może prowadzić do powszechnych zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i schizofrenia. Wykazano, że neuromodulatory serotonina i neurotensyna sygnalizują przeciwstawną walencję, ujawniając fundamentalną zasadę funkcjonowania mózgu w postaci przełącznika neuromodulacyjnego, który umożliwia adaptację behawioralną w oparciu o historię społeczną.23 Konkretnie, serotonina działająca na receptor serotoninowy 1B generuje pozytywne wrażenie z kontaktu społecznego, podczas gdy neurotensyna działająca na receptor neurotensyny 1 tworzy negatywne wrażenie.24
Rola infekcji i stanu zapalnego
Prenatalną ekspozycję na infekcje i późniejsze reakcje zapalne uznano za istotne w etiologii schizofrenii i autyzmu.25 Badania epidemiologiczne sugerują, że ryzyko schizofrenii jest zwiększone po prenatalnych matczynych infekcjach wirusowych, takich jak grypa, różyczka, odra i polio, a także infekcjach bakteryjnych i infekcjach narządów płciowych i/lub rozrodczych.26
Kilka badań populacyjnych powiązało poważne prenatalne lub dziecięce infekcje wymagające hospitalizacji ze zwiększonym ryzykiem późniejszej diagnozy schizofrenii, szczególnie u osób z predyspozycjami genetycznymi.27 Mechanizmy leżące u podstaw związku infekcja-schizofrenia prawdopodobnie obejmują stan zapalny, cytokiny, aktywację mikrogleju i modulację szlaku tryptofanu/kynureniny.28
Kilka czynników środowiskowych, w tym powikłania okołoporodowe i prenatalne infekcje matczyne, może przyczynić się do etiologii schizofrenii. Prenatalne infekcje różyczką lub grypą są związane ze schizofrenią z początkiem w dzieciństwie. Ciężkość lub częstość infekcji prenatalnych może również przyczyniać się do wcześniejszego wystąpienia objawów poprzez wrodzone wady mózgu, zmniejszenie lub upośledzenie funkcji poznawczych oraz zaburzenia psychologiczne.29
Aktywacja układu odpornościowego matki (MIA) zakłóca normalny rozwój mózgu płodu, potencjalnie powodując ponad 30% przypadków schizofrenii. Te infekcje wywołują matczyną odpowiedź immunologiczną, która obejmuje aktywację różnych szlaków cytokinowych, takich jak IL-1, IL-6, TNF i IFN.30
Istnieją również dowody sugerujące, że brak równowagi w układzie odpornościowym Th1-Th2 może prowadzić do rozwoju chorób autoimmunologicznych i atopowych u osób z SCZ.31 Stan zapalny może stymulować neurony obwodowe lub aktywować szlaki, takie jak szlak tryptofan-kynurenina, które mogą wpływać na neuroprzekaźniki, takie jak glutaminian, serotonina i potencjalnie dopamina.32
Czynniki środowiskowe
Badania wykazały, że narażenie na więcej terenów zielonych w dzieciństwie wiąże się z niższym ryzykiem schizofrenii. Ryzyko zmniejszało się w zależności od dawki wraz ze zwiększoną ekspozycją na tereny zielone, nawet po uwzględnieniu czynników zakłócających, takich jak urbanizacja, status społeczno-ekonomiczny, wiek i płeć.33 Najsilniejszy ochronny związek terenów zielonych był obserwowany w najbliższej odległości od miejsca zamieszkania osoby, a ekspozycja podczas najwcześniejszych lat dzieciństwa była najsilniej związana z ryzykiem schizofrenii.34
Badania wykazały również, że niekorzystne doświadczenia z dzieciństwa (ACE) są najbardziej możliwą do uniknięcia przyczyną rozwoju zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia. ACE mogą wpływać na strukturę i funkcję mózgu; ujawnione zmiany strukturalne były związane ze stresem. Ustalenia wykazały również, że różne obszary mózgu są dotknięte różnymi rodzajami złego traktowania.35
Wczesny rozwój i prodrom
U osób genetycznie predysponowanych zaburzenia afektywne i percepcyjne są wyraźne przed jakimikolwiek zmianami behawioralnymi lub subiektywnymi, które zwykle charakteryzują przejście do prodromu schizofrenicznego lub aktywnej choroby.36 Badanie to pokazuje, że wysokie poziomy niespecyficznych objawów afektywnych są widoczne u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii znacznie przed wystąpieniem psychozy i że oddzielają one osoby wysokiego ryzyka przeznaczone do rozwoju schizofrenii od innych osób wysokiego ryzyka, które pozostają zdrowe.37
Bardziej specyficzna symptomatologia związana ze stanami przedchorobowymi odnosi się do nieprawidłowości percepcyjnych i obejmuje zarówno zniekształcenia, jak i oszustwa.38 W populacji wysokiego ryzyka średni czas do wystąpienia choroby wynosił 929 dni (s.e.=138).39
Wpływ na przebieg życia i związek z demencją
Badania wykazały, że osoby z wczesnym początkiem schizofrenii mają tendencję do większych trudności w ciągu całego życia w zakresie pracy, relacji i objawów niż osoby z późniejszym początkiem.40 Nawracające lub przedłużające się epizody psychotyczne mają szkodliwe skutki neuropsychologiczne, neurofizjologiczne i strukturalne mózgu u pacjentów z pierwszą psychozą. Dodatkowo, istnieją dowody sugerujące, że przedłużone okresy nieleczonej psychozy mogą skutkować zwiększoną odpornością na konwencjonalne leczenie.41
Wyłaniające się dowody sugerują, że demencja i schizofrenia mogą mieć wspólną podstawę genetyczną.42 Meta-analiza badań kohortowych wskazała, że pacjenci żyjący ze schizofrenią mają wyższe ryzyko rozwoju demencji w porównaniu do osób bez schizofrenii (względne ryzyko [RR] = 2,29; 95% przedział ufności [CI]: 1,35~3,88).43
Badanie kohortowe w Danii, oparte na 2,8 miliona osób, przeprowadziło 18-letnią obserwację i stwierdziło, że ryzyko demencji wszystkich przyczyn (ACD) u pacjentów żyjących ze schizofrenią jest ponad dwa razy wyższe niż w populacji ogólnej (stosunek wskaźnika zapadalności [IRR] = 2,13; 95% CI: 2,00-2,27).44
Badacze zaproponowali kilka hipotez wyjaśniających związek między schizofrenią a zwiększonym ryzykiem demencji:45
- Nieprawidłowości strukturalne mózgu i starzenie się u pacjentów z schizofrenią mogą przyczynić się do przedwczesnego wystąpienia demencji
- Badanie wykazało uderzająco podobne deficyty mikrostrukturalne w istocie białej u pacjentów żyjących ze schizofrenią i chorobą Alzheimera
- Schizofrenię czasami postrzega się jako chorobę przyspieszonego starzenia, co może wyjaśniać wysoką częstość występowania demencji u pacjentów z schizofrenią
- Duża meta-analiza z konsorcjum ENIGMA wykazała, że pacjenci żyjący ze schizofrenią mieli strukturalne pomiary mózgu równoważne tym u osób ponad trzy i pół roku starszych niż zdrowe kontrole
- Dysfunkcja metaboliczna może przyczyniać się do przedwczesnej demencji u pacjentów ze schizofrenią
- Leki psychotropowe mogą nasilać upośledzenie poznawcze u pacjentów ze schizofrenią
Wnioski i implikacje kliniczne
Schizofrenia dziecięca pozostaje rzadkim, ale niezwykle poważnym zaburzeniem neurorozwojowym, które wymaga dalszych badań w celu lepszego zrozumienia jego patogenezy. Najnowsze badania wskazują na złożoną interakcję czynników genetycznych, neurorozwojowych i środowiskowych. Odkrycia dotyczące roli przycinania synaptycznego, stanów zapalnych, infekcji prenatalnych oraz nieprawidłowości neuroprzekaźników oferują obiecujące kierunki dla dalszych badań.48
Zrozumienie biologicznego pochodzenia schizofrenii dziecięcej może przyczynić się do opracowania nowych terapii. Na przykład, odkrycie roli genu C4 w przycinaniu synaptycznym rodzi możliwość, że w przyszłości mogą zostać opracowane terapie, które mogłyby zmniejszyć poziom przycinania synaptycznego u osób wykazujących wczesne objawy schizofrenii.49
Identyfikacja mechanizmów neuronalnych regulujących pozytywne i negatywne wrażenia z kontaktów społecznych, a także odkrycie specyficznych celów lekowych dla pozytywnej i negatywnej walencji, może potencjalnie wpłynąć na przyszłe metody leczenia. Aktywując receptor serotoninowy 1B, badacze byli w stanie przywrócić pozytywne wrażenie związane z nagradzającymi doświadczeniami społecznymi.50
Schizofrenia dziecięca jest poważną, przewlekłą chorobą psychiczną. Można ją leczyć, ale nie wyleczyć. Leczenie może obejmować kombinację leków, terapii i specjalnych programów.51 Wczesna diagnoza i leczenie są kluczowe dla ograniczenia chorobowości tego zaburzenia.52
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.