Rak piersi – Patofizjologia i mechanizm

Rak piersi
Patofizjologia i mechanizm

Rak piersi, będący jedną z głównych przyczyn zgonów onkologicznych u kobiet, charakteryzuje się złożoną etiologią obejmującą czynniki genetyczne, hormonalne i środowiskowe. Kluczową rolę w patogenezie odgrywa ekspozycja na estrogeny, zarówno endogenne, jak i egzogenne, co potwierdzają epidemiologiczne dane wskazujące na dwukrotnie wyższe ryzyko u kobiet z wczesnym początkiem miesiączkowania (12 lat) i późną menopauzą (50 lat). Hormonalna terapia zastępcza (HTZ), zwłaszcza zawierająca estrogeny i progestageny, zwiększa ryzyko raka piersi o 2,7% rocznie stosowania, szczególnie w przypadku codziennego podawania progestagenów. Rak piersi dzieli się na podtypy molekularne: luminalny A i B (receptorowo dodatnie, o lepszym rokowaniu), HER2-dodatni (agresywny, wymagający terapii celowanej) oraz guzy bazalne (triple-negative, o najgorszym rokowaniu). Mutacje w genach BRCA1/2 odpowiadają za 2-3% przypadków, a mechanizmy karcynogenezy obejmują zaburzenia w proto-onkogenach, genach supresorowych i naprawy DNA, w tym nowo odkryty szlak połączenia końców DNA theta, który może stanowić cel terapeutyczny.

Patogeneza raka piersi

Rak piersi, charakteryzujący się unikalnymi wzorcami epidemiologicznymi i znaczną heterogennością, pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami złośliwymi u kobiet. Mechanizmy powstawania i progresji raka piersi są od dawna przedmiotem badań naukowych, obejmujących różne perspektywy, takie jak stemness nowotworowy, mikrobiota wewnątrz guza i rytmy dobowe.¹ Pomimo postępów w zakresie wczesnego wykrywania i strategii terapeutycznych, choroba wykazuje złożoną etiologię, która wymaga głębszego zrozumienia jej molekularnych podstaw i czynników ryzyka.¹

Czynniki hormonalne w patogenezie

Rak piersi jest uznawany za nowotwór hormonozależny, w którym podwyższone poziomy estrogenu i dłuższa ekspozycja na ten hormon są związane ze zwiększonym ryzykiem jego rozwoju.² Badania epidemiologiczne potwierdzają, że zwiększona ekspozycja na endogenne i egzogenne estrogeny zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi.² U wszystkich kobiet po menopauzie wysokie poziomy estrogenu w surowicy są związane ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.²

Zarówno czynniki hormonalne, jak i reprodukcyjne bezspornie wpływają na zwiększenie ryzyka raka piersi.² Czas ekspozycji na estrogen i wpływ ciąży, określone parametrami takimi jak wiek pierwszego krwawienia miesiączkowego, wiek pierwszej ciąży (szczególnie ekspozycja u kobiet, które urodziły pierwsze dziecko po 30. roku życia), bezdzietność lub wiek wystąpienia menopauzy, zmieniają indywidualne ryzyko raka piersi.²

Wczesne rozpoczęcie miesiączkowania (12 lat) i późne zakończenie (50 lat) zwiększa ryzyko dwukrotnie w porównaniu z kobietami, które rozpoczęły miesiączkowanie późno (15 lat) i zakończyły je wcześnie (40 lat).³ Również bezdzietność i późny wiek pierwszej ciąży (powyżej 30 lat) są czynnikami związanymi z przedłużoną ekspozycją na estrogeny.³

Wpływ zewnętrznych estrogenów

Wpływ egzogennego estrogenu na raka piersi jest kwestią kontrowersyjną i nadal jest przedmiotem licznych badań.³ Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) jest istotnym czynnikiem ryzyka raka piersi.³ Pierwsze informacje o niekorzystnym wpływie HTZ na ryzyko rozwoju raka piersi pojawiły się w latach dziewięćdziesiątych.³

W 1997 roku Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer opublikowała w The Lancet wyniki metaanalizy 51 badań oceniających związek między przyjmowaniem HTZ a rakiem piersi.³ Ta metaanaliza wykazała, że każdy rok stosowania HTZ zwiększał ryzyko raka piersi o 2,7%.⁴ W 2019 roku to samo towarzystwo opublikowało w The Lancet kolejną metaanalizę, tym razem 58 badań prospektywnych oceniających związek między typem HTZ a ryzykiem rozwoju raka piersi.⁴

Ta metaanaliza wykazała, że HTZ zawierająca estrogeny i progestageny zwiększała ryzyko raka piersi w największym stopniu, szczególnie gdy progestageny były przyjmowane codziennie.⁴ Stosowanie HTZ nawet przez krótki czas (1-4 lata) wiązało się również ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.⁴ Ryzyko rozwoju choroby było głównie związane z rakiem piersi z ekspresją receptorów steroidowych.⁴

Mechanizmy molekularne powstawania raka piersi

Rak piersi najczęściej powstaje w nabłonku przewodowym (tj. rak przewodowy), ale może również rozwijać się w zrazikach piersi (tj. rak zrazikowy).⁵ Większość przypadków raka piersi jest sporadyczna (90%-95%), przy czym tylko 5-10% pacjentów ma identyfikowalną mutację genetyczną.⁵ Karcynogeneza występuje w wyniku złożonej interakcji genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, wpływów hormonalnych i czynników związanych z pacjentem.⁵

Podtypy molekularne raka piersi

Patogeneza, leczenie i rokowanie są ściśle związane z następującymi podtypami molekularnymi raka piersi:⁵

Guzy z receptorami hormonalnymi (tj. luminalny A i B) – zazwyczaj są mniej agresywne, z lepszymi wskaźnikami przeżycia.⁵
Guzy z nadekspresją HER-2 – są bardziej agresywne, z gorszym rokowaniem bez terapii celowanej.⁵
Guzy bazalne – są negatywne dla markerów molekularnych i mają gorsze rokowanie z niskim wskaźnikiem przeżycia.⁵

Klasyfikacja raka piersi opiera się na czterech głównych podtypach koncentrujących się na ocenie patologicznej statusu receptora hormonalnego (receptora estrogenu [ER] i receptora progesteronu [PR]) oraz receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). Każdy z nich odgrywa własną rolę w rozwoju guza i może być celem terapii przeciwnowotworowej. Estrogen i progesteron mogą promować wzrost guzów, które wykazują ekspresję receptorów tych hormonów. Raki piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi są szczególnie częste – około dwa z trzech raków jest pozytywnych dla receptorów hormonalnych.⁶

HER2 jest genem, który produkuje białka HER2 (HER2/neu), pomagające kontrolować wzrost, podział i naprawę zdrowych komórek piersi. Jednak HER2 może być związany z agresywnymi typami raka piersi, jeśli gen HER2 jest amplifikowany (wytwarzanych jest zbyt wiele kopii białka), a białko nadmiernie eksprymowane (powstaje zbyt wiele receptorów HER2).⁷

Mechanizmy genetyczne i sygnalizacja komórkowa

Rak piersi, podobnie jak inne nowotwory, powstaje z powodu interakcji między środowiskiem a wadliwym genem.⁸ Komórki stają się nowotworowe, gdy mutacje niszczą ich zdolność do zatrzymania podziału, przyłączania się do innych komórek i pozostawania tam, gdzie należą.⁹ Mutacje, które mogą prowadzić do raka piersi, zostały eksperymentalnie powiązane z ekspozycją na estrogen i niepowodzeniem nadzoru immunologicznego, czyli usuwaniem złośliwych komórek przez układ odpornościowy.⁹

Nieprawidłowa sygnalizacja czynników wzrostu w interakcji między komórkami zrębu a komórkami nabłonka może ułatwiać złośliwy wzrost komórek.⁹ Odziedziczona mutacja w genach BRCA1 lub BRCA2 może zakłócać naprawę krzyżowych wiązań DNA i podwójnoniciowych pęknięć DNA (znane funkcje kodowanego białka).⁹ Z powodu tego deficytu naprawy, ryzyko związane z kancerogennymi substancjami chemicznymi i promieniowaniem jonizującym może wzrosnąć.⁹ Jednak mutacje w genach BRCA odpowiadają za zaledwie 2-3% wszystkich przypadków raka piersi.¹⁰

Zmiany genetyczne, które przyczyniają się do rozwoju raka, mają tendencję do wpływania na trzy główne typy genów: proto-onkogeny, geny supresorowe guza i geny naprawy DNA. Zmiany te są czasami nazywane czynnikami napędzającymi raka.¹¹

Proto-onkogeny są zaangażowane w normalny wzrost i podział komórek. Jednak gdy geny te są zmienione w określony sposób lub są bardziej aktywne niż normalnie, mogą stać się genami powodującymi raka (lub onkogenami), pozwalając komórkom rosnąć i przetrwać, gdy nie powinny.¹¹
Geny supresorowe guza również uczestniczą w kontrolowaniu wzrostu i podziału komórek. Komórki z pewnymi zmianami w genach supresorowych guza mogą dzielić się w niekontrolowany sposób.¹¹
Geny naprawy DNA są zaangażowane w naprawę uszkodzonego DNA. Komórki z mutacjami w tych genach mają tendencję do rozwoju dodatkowych mutacji w innych genach i zmian w chromosomach, takich jak duplikacje i delecje części chromosomów. Razem te mutacje mogą powodować, że komórki stają się nowotworowe.¹¹

Role receptorów estrogenowych

Rak piersi wymaga podaży hormonalnej do rozwoju, podobnie jak tkanka, z której powstaje. Ryzyko raka piersi wzrasta wraz z ekspozycją na estrogen w ciągu życia. Większość raków piersi jest wrażliwa na hormony, co oznacza, że wykazują ekspresję receptorów estrogenowych i proliferują w odpowiedzi na stymulację estrogenem. Terapie endokrynologiczne, które hamują produkcję estrogenu, są skuteczne w leczeniu raka piersi wrażliwego na hormony.¹²

Istnieją dwa różne typy receptorów estrogenowych: alfa i beta (ER-α i ER-β). Różne tkanki wykazują ekspresję tych receptorów, przy czym piersi, jajniki i endometrium wykazują ekspresję ER-α, a nerki, mózg, płuca i kilka innych narządów wykazują ekspresję ER-β. Rola ER-β w karcynogenezie pozostaje kontrowersyjna, natomiast ustalono wyraźny wkład białka ER-α.¹²

Dwie główne hipotezy próbują wyjaśnić nowotworzące działanie estrogenu:¹³

genotoksyczne efekty metabolitów estrogenu poprzez generowanie rodników (inicjator)
hormonalne właściwości estrogenu indukujące proliferację nowotworów, a także komórek przedrakowych (promotor)

Mechanizmy progresji raka piersi

Precyzyjne mechanizmy progresji raka piersi nie są w pełni poznane. Jak wspomniano powyżej, etiologia raka piersi obejmuje złożony zestaw czynników genetycznych i środowiskowych, które przyczyniają się do złośliwej transformacji komórek piersi. Mikrośrodowisko guza, charakteryzujące się interakcjami między komórkami nowotworowymi, komórkami zrębu i komórkami odpornościowymi, dodatkowo moduluje karcynogenezę.¹⁴

Przejście z fazy in situ do inwazyjnej

Patologiczna droga raka piersi od in situ do inwazyjnego raka to kolejny złożony proces, zaczynający się od nieprawidłowo proliferujących komórek w zrazikach piersi. To przejście charakteryzuje się nabywaniem inwazyjnych i przerzutowych właściwości, ułatwionych przez zmiany genetyczne i interakcje z mikrośrodowiskiem guza.¹⁵

Klonalna akumulacja komórek prowadzi histologicznie do hiperplazji przewodowej, początkowo bez atypii. W fazie promocji ekspansje klonów mutacji tworzą się poprzez stymulowanie proliferacji komórkowej przez autokrynne czynniki wzrostu lub rekrutowanie komórek zapalnych i zrębowych do produkcji tych czynników, co prowadzi do ewolucji mechanizmów unikania układu odpornościowego.¹⁵

Te skumulowane zmiany zarówno z niestabilności genomowej, jak i czynników zewnętrznych prowadzą do zmian prekursorowych. Pod długotrwałym działaniem tych karcynogennych zmian komórki nadal dostosowują się i selekcjonują, a ta zmiana stopniowo zwiększa się i akumuluje.¹⁵

Przerzuty i inwazyjność

Na całym świecie rak piersi jest jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z rakiem i jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet.¹⁶ Przerzutowe komórki raka piersi nabywają agresywne cechy poprzez kilka mechanizmów, w tym wzmocnienie szlaków komórkowych związanych z przeżyciem, proliferacją, złośliwością i ruchliwością.¹⁶

Przerzutowy rak piersi powstaje w piersi i rozprzestrzenia się z pierwotnego miejsca do pobliskich węzłów chłonnych, a także do innych bardziej odległych miejsc w całym ciele.¹⁶ Po przerzutach komórki raka piersi są mniej wrażliwe na chemioterapię.¹⁶ Jedną z cech charakterystycznych raka, która jest odpowiedzialna za około 90% zgonów z powodu raka, są przerzuty.¹⁶

Rak piersi jest klasyfikowany jako heterogenna choroba, ma więc różny charakter przerzutów, co utrudnia jego leczenie.¹⁷ Ogólnie rzecz biorąc, rozprzestrzenianie się komórek raka piersi obejmuje powszechny proces przerzutów występujący w wielu guzach litych, jak następuje:¹⁷

Oderwanie komórki raka piersi od macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i rozpoczęcie lokalnej inwazji i migracji: Przerzuty zaczynają się od przerwania połączenia komórki z ECM poprzez komórkowe białka adhezyjne, takie jak integryny, prowadząc do dysocjacji komórek nowotworowych od sąsiednich komórek i błony podstawnej.¹⁷
Proces przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) rozpoczyna się od utraty ekspresji markerów nabłonkowych, takich jak E-kadheryna, okludyna i cytokeratyna.¹⁷
Co ważne, spadek ekspresji E-kadheryny jest kluczowym wskaźnikiem przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego, procesu komórkowego, który odgrywa kluczową rolę w progresji i przerzutach raka.¹⁷

TGF wykazał funkcję jako induktor EMT.¹⁸ Aktywacja tych kluczowych szlaków przeżycia komórek może pomóc komórkom nowotworowym uniknąć apoptozy i zwiększyć migrację.¹⁸

Mikrootoczenie guza i komórki mioepitelialne

Komórki raka piersi i prekancerowe podlegają ważnej regulacji parakrynnej ze strony mikrośrodowiska piersi, które może być równie istotnym determinantem zachowania raka piersi, jak specyficzne zmiany onkogenne lub supresorowe występujące w złośliwych komórkach piersi.¹⁹

Komórki mioepitelialne wywierają głęboki wpływ na zachowanie komórek guza piersi i leżą w zestawieniu z nieprawidłowo proliferującymi komórkami nabłonka piersi w przedrakowych stanach chorobowych, takich jak rak przewodowy in situ (DCIS).¹⁹ Komórki mioepitelialne tworzą również naturalną granicę oddzielającą komórki nabłonkowe piersi od angiogenezy zrębu.¹⁹

Te anatomiczne relacje sugerują, że komórki mioepitelialne mogą hamować zarówno progresję DCIS do inwazyjnego raka piersi, jak i angiogenezę indukowaną rakiem.¹⁹ Badania pierwotnych i nieśmiertelnych linii komórek mioepitelialnych wskazują, że komórki te wykazują naturalną funkcję supresji guza.²⁰ Badania funkcjonalne pokazują, że komórki te mają fenotypy przeciwinwazyjne i antyangiogenne.²⁰

Tworząc tę naturalną granicę, komórki mioepitelialne są uważane za negatywne regulatory inwazji guza, angiogenezy i przerzutów.²⁰ Komórki mioepitelialne funkcjonują zarówno jako naturalne parakrynne, jak i autokrynne supresory guza.²⁰

Mechanizmy lekooporności raka piersi

Fińscy badacze niedawno zidentyfikowali receptor transportu białka, zwykle badany w neuronach, który odgrywa kluczową rolę w przerzutach raka piersi.²¹ Naukowcy z Centrum Bionauki Uniwersytetu w Turku zaobserwowali, że receptor związany z sortyliną (SorLA) funkcjonalnie przyczynia się do najczęściej zgłaszanego mechanizmu oporności na terapię, przez który receptor powierzchniowy komórki HER3 przeciwdziała terapii ukierunkowanej na HER2 w nowotworach HER2-dodatnich.²¹

Ponadto fińscy badacze wykazali, że usunięcie SorLA z komórek nowotworowych uwrażliwiało przerzuty do mózgu raka piersi opornego na anty-HER2 na terapię celowaną.²¹ Guzy HER2 mogą stać się oporne na terapię poprzez regulację w górę HER3.²¹ Nasze badanie wykazało, że usunięcie białka SorLA z linii komórkowych raka HER2-dodatniego opornych na leki uwrażliwiało przerzuty do mózgu raka piersi na terapię anty-HER2.²¹

Nowo odkryta rola SorLA we wspieraniu ekspresji HER3 i oporności na leki oferuje nowe możliwości celowania w raki HER2-dodatnie oporne na leki w przyszłości.²² Zrozumienie odpowiedzi na sygnalizację HER2-HER3 i regulacji dimeru jest niezbędne do rozszyfrowania mechanizmów nawrotu terapii.²²

Wykazujemy, że sygnalizacja zapośredniczona przez heregulinę wspiera transkrypcję SorLA w dół szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem.²² Ponadto wykazujemy, że SorLA wchodzi w bezpośrednią interakcję z HER3, tworząc trimeryczny kompleks z HER2 i HER3, aby osłabić lizosomalną degradację dimeru w sposób zależny od białka związanego z Ras Rab4.²²

Rola komórek macierzystych nowotworów

Naukowcy z Università Cattolica w Rzymie, wraz z kolegami z Fundacji IIGM (część Instytutu Candiolo w Turynie), odkryli nowy mechanizm oporności na leki w raku piersi, który prowadzi do powstawania nowotworowych komórek macierzystych (komórek, które odżywiają guz i powodują nawrót i przerzuty).²³

Naukowcy odkryli, jak guz ewoluuje podczas leczenia i rozwija oporność na terapie. „Dokładniej”, wyjaśniają Sistigu i Musella, „wykazaliśmy, że niektóre komórki nowotworowe, podczas gdy umierają w wyniku chemioterapii, uwalniają w mikrośrodowisku guza grupę czynników zwanych 'alarminami’, które normalnie alarmują i aktywują układ odpornościowy. Jednak paradoksalnie, niektóre z tych alarmin, takie jak interferony typu I, mogą przeprogramować rezydualnych komórki nowotworowe i przekształcić je w nowotworowe komórki macierzyste, śmiertelny rezerwuar guza. Te komórki macierzyste są odpowiedzialne, na przykład, za nawrót choroby i przerzuty.”²³

Naukowcy odkryli, że ten mechanizm oporności na leki zależy od aktywacji białka zwanego „KDM1B”. KDM1B kontroluje i reguluje ekspresję genów.²⁴ W końcu, w eksperymentach laboratoryjnych naukowcy zauważyli, że hamowanie KDM1B zapobiegało powstawaniu nowotworowych komórek macierzystych i zwiększało skuteczność terapii.²⁴

Rola czynników genetycznych w patogenezie raka piersi

Geny BRCA i naprawy DNA

Mutacje w genach BRCA mogą zakłócać i dezaktywować mechanizm, który komórki wykorzystują do naprawy pęknięć w swoim DNA. Utrata tego mechanizmu naprawczego może prowadzić do raka. Kobiety, które dziedziczą mutacje w tych genach, mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi.²⁵

W ostatnich latach badacze odkryli mniej znany mechanizm naprawy DNA zwany połączeniem końców za pośrednictwem theta. Jest to mechanizm naprawczy, który, jak sądzą badacze, komórki normalnie wykorzystują tylko wtedy, gdy nie mogą korzystać z bardziej niezawodnych mechanizmów naprawczych. Jest on bardziej podatny na błędy, co oznacza, że może prowadzić do błędów w sekwencji DNA.²⁵

W przeciwieństwie do BRCA, które mogą być dezaktywowane w niektórych rakach piersi, uważamy, że ten szlak ulega hiperaktywacji w guzach, powiedział Gupta. Jest to szlak bardziej podatny na mutacje, który może nadawać przewagę guzom, gdy się rozwijają.²⁵

W swoim badaniu, Gupta i jego współpracownicy znaleźli serię zmian genetycznych, które, jak sądzą, powodują, że komórki stają się uzależnione od bardziej podatnego na błędy szlaku naprawy DNA, aby przetrwać.²⁶ Biorąc pod uwagę możliwość, że niektóre komórki raka piersi mogą polegać na tym podatnym na błędy szlaku, aby naprawić swoje DNA, niektórzy naukowcy uważają, że nowo odkryte geny mogą pomóc zidentyfikować, które nowotwory mogą być podatne na potencjalne metody leczenia, które blokują ten mechanizm naprawczy.²⁶

Translokacje chromosomowe i amplifikacja onkogenów

Nowy artykuł w Nature z zespołu Cancer Grand Challenges SPECIFICANCER opisuje mechanizm, poprzez który pęknięcia DNA indukowane estrogenem i ich naprawa przez translokacje międzychromosomowe inicjują kaskadę zdarzeń, które prowadzą do amplifikacji onkogenów w raku piersi.²⁷

Zespół odkrył, że w niektórych przypadkach raka piersi amplifikacje ogniskowe wywodzą się z mechanizmu obejmującego translokacje międzychromosomowe, które prowadzą do tworzenia dicentrycznych mostów chromosomowych i ich pęknięcia. Nazwali ten mechanizm „amplifikacją z translokacji mostkowej”.²⁷

Badanie sugeruje, że estrogen ma bezpośredni wpływ na strukturę genomu. W eksperymentach z wykorzystaniem linii komórkowych raka piersi zespół odkrył, że leczenie estrogenem indukowało pęknięcia dwuniciowe DNA w regionach docelowych receptora estrogenowego, które są następnie naprawiane przez translokację, ostatecznie prowadząc do amplifikacji onkogenów.²⁷

Rola mikrobioty i stresu oksydacyjnego

Patogeneza raka piersi jest związana z ekspresją wewnątrzguzową sulfotransferazy estrogenowej (hSULT1E1) regulowaną przez zależne od redoksu komórkowego współdziałanie Nrf-2/NFκβ. Sulfotransferaza estrogenowa katalizuje koniugację grupy sulfurylowej do estradiolu/estronu i reguluje dostępność/aktywność E2 za pośrednictwem szlaków zależnych od receptora estrogenowego lub niezależnych od receptora. Wysoki poziom estrogenu jest znanym czynnikiem rakotwórczym u kobiet po menopauzie.²⁸

Raporty ujawniają potencjalną regulację redoks hSULT1E1/sygnalizacji E2. Ponadto, regulowany oksydacyjnie jądrowy czynnik receptorowy 2 (Nrf2) i NFκβ w odniesieniu do hSULT1E1/E2 mogą być celem terapeutycznym poprzez modyfikację redoks komórkowego. Stres oksydacyjny indukuje SULT1E1 za pomocą Nrf2/NFκβ w sposób kooperatywny w patogenezie guza w celu utrzymania wymaganego stanu proliferacyjnego w wzbogaconym środowisku E2.²⁸

Czynniki redoksowe	Efekt na SULT1E1	Konsekwencje
Zwiększony stres oksydacyjny	Indukcja SULT1E1 via Nrf2	Proliferacja komórek nowotworowych
Wysokie poziomy NPSH (niebiałkowych grup tiolowych)	Regulacja aktywności enzymów antyoksydacyjnych	Ochrona przed apoptozą
Zwiększona aktywność SOD	Szybka konwersja anionorodnika ponadtlenkowego do H2O2	Redukcja poziomu anionorodnika ponadtlenkowego
Zwiększony MDA	Zwiększona peroksydacja lipidów	Uszkodzenie błon komórkowych

Ekspresja SULT1E1 i poziom E2 były zwiększone w tkance guza w porównaniu z ich odpowiednimi otaczającymi tkankami. Można stwierdzić, że guzy utrzymują zrównoważony stres oksydacyjny poprzez upośledzone antyoksydanty w porównaniu z otoczeniem. Zaobserwowano korelację między SULT1E1 a karcynogenezą nowotworów zależnych od estrogenu. Co ważne, poziom ekspresji SULT1E1 jest odwrotnie skorelowany ze złośliwością w nowotworach piersi.²⁸

Nowe podejścia terapeutyczne w raku piersi

Badania prowadzone przez Yibin Kang, profesora nadzwyczajnego biologii molekularnej na Uniwersytecie Princeton, odkryły dokładny mechanizm u osób z zaawansowanym rakiem piersi, który pozwala wędrującym komórkom guza zakłócać normalny wzrost kości w przypadkach, gdy rak rozprzestrzenia się do kości.²⁹

Szlak Jagged1-Notch

To, co odkryły badania Princeton, to dokładny mechanizm, który pozwala wędrującym komórkom guza zakłócać normalny wzrost kości.²⁹ Skupiając się na zaangażowanych cząsteczkach, a szczególnie na białku zwanym „Jagged1”, które wysyła destrukcyjne sygnały do komórek, zespół badawczy otworzył drzwi do terapii lekowych, które mogłyby blokować ten destrukcyjny proces.²⁹

Rak piersi rozprzestrzenia się do kości u 70-80% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, a może również rozprzestrzeniać się do mózgu, płuc i wątroby.²⁹ Badania zespołu pokazują, że komórki guza piersi są w stanie przekazywać komórkom kości niewłaściwe instrukcje poprzez proces znany jako sygnalizacja komórkowa – z katastrofalnymi skutkami dla pacjenta.²⁹

Cząsteczka sygnałowa, znana również jako ligand, łączy się z cząsteczką receptorową na określonych komórkach kości i aktywuje szlak komórkowy, który ostatecznie zakłóca zdrową odnowę kości.³⁰ Zespół Kanga zidentyfikował cząsteczkę sygnałową jako Jagged1, a cząsteczkę receptorową jako taką, która aktywuje szlak komórkowy znany jako „szlak Notch”.³⁰

To odkrycie daje badaczom raka konkretny cel, powiedział Kang – opracowanie sposobów „neutralizacji destrukcyjnej mocy Jagged1” i powstrzymania jej przed zakłócaniem normalnego wzrostu kości.³⁰ Aktualne badania pokazują, że gdy cząsteczka sygnałowa Jagged1 łączy się z cząsteczką receptorową na komórkach produkujących kość, interakcja włącza szlak sygnałowy zwany Notch, co prowadzi do dramatycznych zmian we wzroście kości.³⁰ Niestety, w tym przypadku sygnalizacja Jagged1-Notch jest nadużywana przez komórki nowotworowe w destrukcyjnym celu.³⁰

Inhibitory CDK4/6 w terapii raka piersi

W ambitnym kroku w kierunku optymalizacji leczenia hormonalnie receptoro-dodatniego (HR+)/HER2-ujemnego zaawansowanego raka piersi, ostatnia kompleksowa meta-analiza sieci przyniosła świeże spostrzeżenia dotyczące porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa czterech szeroko stosowanych inhibitorów CDK4/6 w połączeniu z inhibitorami aromatazy (AI).³¹

Inhibitory CDK4/6 zrewolucjonizowały krajobraz terapii raka piersi, celując w krytyczne regulatory cyklu komórkowego, zatrzymując w ten sposób proliferację komórek nowotworowych.³¹ Obecna meta-analiza zasypuje tę lukę, stosując modele spójności efektów stałych do zbiorczych danych wyodrębnionych z systematycznego przeszukiwania PubMed, Embase i Biblioteki Cochrane do maja 2024 roku.³¹

Wśród kwartetu inhibitorów CDK4/6, dalpicyklib wyłonił się jako lider w maksymalizacji przeżycia wolnego od progresji, posiadając wartość Powierzchni Pod Skumulowanym Rankingiem (SUCRA) wynoszącą 77,9%.³¹ Profile bezpieczeństwa ujawniły złożoną równowagę między korzyścią a ryzykiem wśród inhibitorów CDK4/6.³²

Ustalenia badania podkreślają brak statystycznie istotnych różnic w PFS wśród tych inhibitorów, co wskazuje na niuansowany krajobraz terapeutyczny, gdzie skuteczność i bezpieczeństwo muszą być starannie wyważone.³² Przyszłe badania mogłyby rozszerzyć te ustalenia poprzez integrację analiz biomarkerów w celu stratyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z każdego inhibitora CDK4/6.³²

Terapia hormonalna w raku piersi

Hormony i progesteron również promują wzrost niektórych raków piersi, które są nazywane hormonalnie wrażliwymi (lub hormonalnie zależnymi) rakami piersi.³³ Aktywowane receptory powodują zmiany w ekspresji specyficznych genów, które mogą stymulować wzrost komórek.³³

Terapia hormonalna (zwana również terapią hormonalną, leczeniem hormonalnym lub terapią endokrynologiczną) spowalnia lub zatrzymuje wzrost guzów wrażliwych na hormony, blokując zdolność organizmu do produkcji hormonów lub zakłócając działanie hormonów na komórki raka piersi.³³

Hormonoterapię raka piersi nie należy mylić z hormonalną terapią menopauzy (MHT) – leczeniem samym estrogenem lub w połączeniu z progesteronem w celu złagodzenia objawów menopauzy.³³ Blokowanie funkcji jajników nazywane jest ablacją jajników.³³ Blokowanie produkcji estrogenu: Leki zwane inhibitorami aromatazy są stosowane do blokowania aktywności enzymu zwanego aromatazą, którego organizm używa do produkcji estrogenu w jajnikach i innych tkankach.³³

Kilka rodzajów leków zakłóca zdolność estrogenu do stymulowania wzrostu komórek raka piersi.³⁴ Tamoksyfen jest zatwierdzony przez FDA do adjuwantowej terapii hormonalnej kobiet przed menopauzą i po menopauzie (oraz mężczyzn) z ER-dodatnim wczesnym stadium raka piersi.³⁴

Badania wykazały, że kobiety, które otrzymują co najmniej 5 lat adjuwantowej terapii tamoksyfenem po operacji wczesnego stadium ER-dodatniego raka piersi, mają zmniejszone ryzyko nawrotu raka piersi.³⁴ Terapia hormonalna jest również opcją leczenia ER-dodatniego raka piersi, który powrócił w piersi, ścianie klatki piersiowej lub pobliskich węzłach chłonnych po leczeniu.³⁴

Stosowanie terapii hormonalnej w leczeniu raka piersi w celu zmniejszenia wielkości guza przed operacją (terapia neoadjuwantowa) zostało zbadane w badaniach klinicznych.³⁴ Większość raków piersi jest ER-dodatnia, a badania kliniczne sprawdziły, czy terapia hormonalna może być stosowana w zapobieganiu rakowi piersi u kobiet z podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby.³⁴

Tamoksyfen, przyjmowany przez 5 lat, zmniejsza ryzyko rozwoju inwazyjnego raka piersi o około 50% u kobiet po menopauzie, które były w grupie zwiększonego ryzyka.³⁵ Zarówno tamoksyfen, jak i raloksyfen zostały zatwierdzone przez FDA do zmniejszenia ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet z wysokim ryzykiem choroby.³⁵

Skutki uboczne terapii hormonalnej zależą w dużej mierze od konkretnego leku lub rodzaju leczenia.³⁵ Uderzenia gorąca, nocne poty i suchość pochwy są częstymi skutkami ubocznymi wszystkich terapii hormonalnych.³⁵ Niektóre leki, w tym kilka powszechnie przepisywanych leków przeciwdepresyjnych, hamują enzym zwany CYP2D6.³⁵

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Breast cancer: pathogenesis and treatments | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02108-4
Breast cancer, characterized by unique epidemiological patterns and significant heterogeneity, remains one of the leading causes of malignancy-related deaths in women. The mechanisms of tumorigenesis and progression of breast cancer have been central to scientific research, with investigations spanning various perspectives such as tumor stemness, intra-tumoral microbiota, and circadian rhythms. […] Despite advancements in early detection and therapeutic strategies, the disease exhibits a complex etiology that necessitates a deeper understanding of its molecular underpinnings and risk factors. There are many factors affecting the tumorigenesis of breast cancer, and evidence illustrates the intricate interplay of genetic, environmental, and lifestyle factors that contribute to that process.
#2 Breast CancerâEpidemiology, Classification, Pathogenesis and Treatment (Review of Literature)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139759/
Breast cancer is considered a hormone-dependent tumor in which elevated estrogen levels and longer exposure to this hormone are associated with an increased risk of its development. […] This is confirmed by epidemiological studies that increased exposure to endogenous and exogenous estrogens increases the risk of developing breast cancer. […] In all postmenopausal women, high serum estrogen levels are associated with an increased risk of breast cancer. […] Both hormonal factors and reproductive factors are indisputably influencing the increase in the risk of breast cancer. […] The duration of exposure to estrogen and the effect of pregnancy determined by parameters such as the age of the first menstrual bleeding, the age of the first pregnancy (especially exposure in women who gave birth to the first child after the age of 30), childlessness, or the age of onset of menopause change the individual risk of breast cancer.
#3 Breast CancerâEpidemiology, Classification, Pathogenesis and Treatment (Review of Literature)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139759/
Early onset of menstruation (12 years) and late termination (50 years) increases the risk twice compared to women who started menstruation late (15 years) and ended it early (40 years). […] Also, childlessness and the late age of the first pregnancy (over 30 years of age) are factors associated with prolonged exposure to estrogens. […] The effect of exogenous estrogen on breast cancer is a controversial issue and continues to be subjected to numerous studies. […] The use of HRT is a significant risk factor for breast cancer. […] The first information on the adverse effects of HRT on the risk of developing breast cancer appeared in the nineteen nineties. […] In 1997, the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer published in The Lancet the results of a meta-analysis of 51 studies evaluating the relationship between HRT intake and breast cancer.
#4 Breast CancerâEpidemiology, Classification, Pathogenesis and Treatment (Review of Literature)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9139759/
This meta-analysis found that each year of HRT use increased the risk of breast cancer by 2.7%. […] In 2019, the same society republished another meta-analysis in The Lancet, this time of 58 prospective studies evaluating the relationship between the type of HRT and the risk of developing breast cancer. […] This meta-analysis showed that HRT containing estrogens and progestogens increased the risk of breast cancer to the greatest extent, especially when progestogens were taken daily. […] The use of HRT even for a short time (1-4 years) was also associated with an increased risk of breast cancer. […] The risk of developing the disease was mainly related to breast cancer with the expression of steroid receptors. […] The risk of developing the disease was slightly reduced if HRT was used after the age of 60. […] This risk was also lower for obese women, especially if they took HRT containing only estrogens.
#5 Breast Cancer – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
Breast cancer most commonly arises in the ductal epithelium (ie, ductal carcinoma) but can also develop in the breast lobules (ie, lobular carcinoma). […] Most breast cancer is sporadic (90%-95%), with only 5% to 10% of patients having an identifiable genetic mutation. […] Carcinogenesis occurs due to a complex interplay of genetic and environmental risk factors, hormonal influences, and patient-related factors. The pathogenesis, treatment, and prognosis are closely associated with the following molecular subtypes of breast cancer: […] Hormone receptor-positive tumors (ie, luminal A and B) tend to be less aggressive, with improved survival rates. […] HER-2 enriched tumors are more aggressive, with a poor prognosis without targeted therapy. […] Basal-like tumors are negative for the molecular markers and tend to have a worse prognosis with poor survival rates.
#6 Breast Cancer Pathophysiology | Oncology Nurses Quality Improvement Series
https://oncologynurse-ce.com/breast-cancer-pathophysiology/
Breast cancer is a globally pervasive disease that significantly impacts all races and affects both sexes. Cancerous abnormalities of the breast occur in two types of tissue â ductal epithelium and lobular epithelium. Although most breast cancers arise from within the ductal epithelium, malignant cells can also originate within lobular (milk-producing) glands. Aberrations of other breast structures, such as sarcomas and lymphomas, are not typically associated with breast cancer, although some proliferative and non-proliferative benign breast conditions can carry a higher risk of breast cancer development. […] Breast cancer classification is categorized into four main subtypes focusing on pathological assessment of hormone receptor (estrogen receptor [ER] and progesterone receptor [PR]) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status. Each has their own role in tumor development and can be targeted for anti-tumoral directed therapy. Estrogen and progesterone can promote growth of tumors that express receptors for these hormones. Hormone receptor-positive breast cancers are particularly prominent, with approximately two of every three cancers testing positive for hormone receptors.
#7 Breast Cancer Pathophysiology | Oncology Nurses Quality Improvement Series
https://oncologynurse-ce.com/breast-cancer-pathophysiology/
HER2 is a gene that produces HER2 (HER2/neu) proteins, which help control how healthy breast cells grow, divide, and repair. However, HER2 can be associated with aggressive types of breast cancer if the HER2 gene is amplified (too many protein copies made) and the protein overexpressed (too many HER2 receptors created). […] Of particular importance in prognosis determination and therapeutic response prediction to endocrine and HER2-directed therapies are ER, PR, and HER2 status.
#8 Breast cancer pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Breast_cancer_pathophysiology
Genes involved in the pathogenesis of breast cancer include BRCA1, BRCA2 and p53. On microscopic histopathological analysis, minimal tubule formation, marked pleomorphism, and numerous mitotic figures are characteristic findings of breast cancer. […] Majority of breast malignancies arise from epithelial cells and hence are carcinomas. Microscopic appearance and biologic behavior divide breast carcinomas to several diverse groups. Based upon the growth pattern and cytologic features of the lesions, the in situ carcinomas of the breast divide into ductal (also known as intraductal carcinoma) or lobular. […] DCIS signifies a herald to invasive breast cancer. […] The invasive breast carcinomas comprise numerous histologic subtypes. […] Breast cancer, like other cancers, occurs because of an interaction between the environment and a defective gene.
#9 Breast cancer pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Breast_cancer_pathophysiology
Cells become cancerous when mutations destroy their ability to stop dividing, to attach to other cells, and to stay where they belong. […] Mutations that can lead to breast cancer have been experimentally linked to estrogen exposure and failure of immune surveillance, the removal of malignant cells throughout one’s life by the immune system. […] Abnormal growth factor signaling in the interaction between stromal cells and epithelial cells can facilitate malignant cell growth. […] The inherited mutation in BRCA1 or BRCA2 genes can interfere with repair of DNA cross links and DNA double strand breaks (known functions of the encoded protein). […] Because of this repair deficit, risks from carcinogenic chemicals and ionizing radiation can increase. […] However, mutations in BRCA genes account for only 2 to 3 % of all breast cancers.
#10 Breast cancer pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Breast_cancer_pathophysiology
Today, breast cancer, like other forms of cancer, is considered to be the final outcome of multiple environmental and hereditary factors. Some of the effects of environmental and hereditary factors that ultimately cause breast cancer are: Lesions to DNA such as genetic mutations. Exposure to estrogen has been experimentally linked to the mutations that cause breast cancer. […] The breast cancer cells and the bone microenvironment interact extensively through many chemical mediators resulting in bone destruction and tumor growth.
#11 What Is Cancer? – NCI
https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer
The genetic changes that contribute to cancer tend to affect three main types of genes: proto-oncogenes, tumor suppressor genes, and DNA repair genes. These changes are sometimes called drivers of cancer. […] Proto-oncogenes are involved in normal cell growth and division. However, when these genes are altered in certain ways or are more active than normal, they may become cancer-causing genes (or oncogenes), allowing cells to grow and survive when they should not. […] Tumor suppressor genes are also involved in controlling cell growth and division. Cells with certain alterations in tumor suppressor genes may divide in an uncontrolled manner. […] DNA repair genes are involved in fixing damaged DNA. Cells with mutations in these genes tend to develop additional mutations in other genes and changes in their chromosomes, such as duplications and deletions of chromosome parts. Together, these mutations may cause the cells to become cancerous.
#12 Breast cancer – McMaster Pathophysiology Review
https://www.pathophys.org/breast-cancer/
Breast cancer requires a hormonal supply to develop, much like the tissue it arises out of. Risk of breast cancer increases with lifetime estrogen exposure. The majority of breast cancers are hormone sensitive, meaning that they express estrogen receptors and proliferate in response to estrogen stimulation. Endocrine therapies that inhibit estrogen production are effective in treating hormone-sensitive breast cancer. […] Two different types of estrogen receptors exist, alpha and beta (ER and ER respectively). Various tissues express these receptors with breast, ovaries and the endometrium expressing ER, while the kidneys, brain, lungs and several other organs expressing ER. The role of ER in carcinogenesis remains controversial whereas, a clear contribution of ER protein has been established.
#13 Breast cancer – McMaster Pathophysiology Review
https://www.pathophys.org/breast-cancer/
Two major hypotheses attempt to explain the tumorigenic effects of estrogen: (i) genotoxic effects of estrogen metabolites via generation of radicals (initiator) and (ii) the hormonal properties of estrogen inducing proliferation of cancers as well as the premalignant cells (promoter). […] HER2 belongs to the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of proto-oncogenes and currently is not known to have a ligand. However, the protein has been shown to form clusters within the cell membranes in malignant breast tumours. Its mechanism of carcinogenesis remains largely unknown, but overexpression is associated with rapid tumour growth, shortened survival, increased risk of recurrence after surgery, and poor response to conventional chemotherapeutic agents. […] 5-10% breast cancer cases are considered directly related to inheritance of mutations in BRCA1 or BRCA2. Women carrying mutations in BRCA1/2 genes have a 50-80% lifetime risk of breast cancer. […] Cells lacking BRCA1/2 are much more sensitive to ionizing radiation, suggesting a role for BRCA1/2 in DNA damage response (DDR), specifically in repairing double-strand breaks (DSB), which is the major lesion inflicted by ionizing radiation.
#14 Breast cancer: pathogenesis and treatments | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02108-4
Understanding these factors can help in breast cancer prevention and early detection. In addition, the progression of tumor is influenced by various factors operating through distinct mechanisms (such as tumor stemness, intra-tumoral microbiota, and circadian rhythms), and a comprehensive investigation into these mechanisms is essential for identifying potential clinical therapeutic targets. […] The precise mechanisms of breast cancer progression are not fully understood. As mentioned above, the etiology of breast cancer involves a complex array of genetic and environmental factors that contribute to the malignant transformation of breast cells. The tumor microenvironment, characterized by interactions between tumor cells, stromal cells, and immune cells, further modulates carcinogenesis. Understanding these mechanisms is vital for developing preventive strategies and targeted therapies.
#15 Breast cancer: pathogenesis and treatments | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02108-4
The clonal accumulation of cells leads histologically to ductal hyperplasia, initially without atypia. While in the promotion phase, the expansions of mutation clones form by stimulating the cellular proliferation of autocrine growth factors or recruiting inflammatory and stromal cells to produce these factors, evolving mechanisms to evade the immune system. […] These accumulative alterations from both genomic instabilities and external factors result in precursor lesions. Under the long-term action of these carcinogenic alterations, cells continue to adapt and select, and this change gradually increases and accumulates. […] The pathological journey of breast cancer from in situ to invasive cancer is another complex process, starting with abnormally proliferating cells in the breast lobules. This transition is characterized by acquiring invasive and metastatic properties, facilitated by genetic alterations and interactions with the tumor microenvironment.
#16 Molecular Mechanisms of Breast Cancer Metastasis and Potential Anti-metastatic Compounds | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/38/5/2607
Throughout the world, breast cancer is among the major causes of cancer-related death and is the most common cancer found in women. […] Metastatic breast cancer cells acquire their aggressive features through several mechanisms, including augmentation of survival, proliferation, tumorigenicity, and motility-related cellular pathways. […] Metastatic breast cancer originates within the breast and disseminates from its primary site to nearby lymph nodes as well as other more distant sites throughout the body. […] After metastasis, breast cancer cells are found to be less responsive to chemotherapy. […] One of the hallmarks of cancer that is responsible for about 90% of cancer deaths is metastasis. […] Metastasis describes the spread of cancer cells from their original tumor to nearby tissues or other organs.
#17 Molecular Mechanisms of Breast Cancer Metastasis and Potential Anti-metastatic Compounds | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/38/5/2607
Breast cancer is classified as a heterogeneous disease, so it has a different nature of metastasis which makes it difficult to cure. […] Generally, breast cancer cell dissemination comprises the common metastasis process found in many solid tumors as follows; Breast cancer cell detachment from extracellular matrix (ECM) and initiation of local invasion and migration: Metastasis starts with the disruption of the connection of the cell to ECM via cellular adhesion proteins such as integrins, leading to cancer cell dissociation from adjacent cells and the basement membrane. […] The EMT process starts with losing expression of epithelial markers such as E-cadherin, occludin and cytokeratin. […] Importantly, a decrease of E-cadherin expression is a key indicator of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), a cellular process that plays a critical role in cancer progression and metastasis.
#18 Molecular Mechanisms of Breast Cancer Metastasis and Potential Anti-metastatic Compounds | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/38/5/2607
TGF has been shown to function as an EMT inducer. […] The activation of these keys in cellular survival pathway may help cancer cells to avoid apoptosis and increase migration. […] Despite the high rate of cancer-related death in patients with metastatic breast cancer, therapeutic approaches in preventing metastasis are currently restricted. […] Oleuropein, a major bioactive polyphenol of Olea europaea, the olive tree, exhibited strong anti-invasive effects when tested on breast cancer cells. […] Matrine, a major bioactive compound isolated from Sophora flavescens Ait, was investigated for potential pharmacological activities. […] Curcumin (diferuloylmethane), the main biologically active compound found in Curcuma longa, has long been known for anticancer potential. […] Sinomenine, is a compound isolated from Sinomenium acutum Rehd. et Wils.
#19 Mechanisms of Disease: breast tumor pathogenesis and the role of the myoepithelial cell | Nature Reviews Clinical Oncology
https://www.nature.com/articles/ncponc0450
Breast cancer and precancer cells are influenced by important paracrine regulation from the breast microenvironment, which might be as great a determinant of breast cancer behavior as the specific oncogenic or tumor-suppressive alterations occurring within malignant breast cells. […] Myoepithelial cells exert profound effects on breast tumor cell behavior, and lie in juxtaposition to abnormally proliferating breast epithelial cells in precancerous disease states such as ductal carcinoma in situ (DCIS). […] Myoepithelial cells also form a natural border separating breast epithelial cells from stromal angiogenesis. […] These anatomical relationships suggest that myoepithelial cells might inhibit both the progression of DCIS to invasive breast cancer, and carcinoma-induced angiogenesis.
#20 Mechanisms of Disease: breast tumor pathogenesis and the role of the myoepithelial cell | Nature Reviews Clinical Oncology
https://www.nature.com/articles/ncponc0450
Studies of primary and immortalized myoepithelial cell lines indicate that these cells exhibit a natural tumor suppressor function. […] Functional studies show that these cells have anti-invasive and antiangiogenic phenotypes. […] By forming this natural border, myoepithelial cells are thought to negatively regulate tumor invasion, angiogenesis and metastasis. […] Myoepithelial cells function as both natural paracrine as well as autocrine tumor suppressors.
#21 Mechanism of Breast Cancer Therapy Resistance Identified | Inside Precision Medicine
https://www.insideprecisionmedicine.com/news-and-features/mechanism-of-breast-cancer-therapy-resistance-identified/
Finnish investigators have recently identified a protein trafficking receptor, usually studied in neurons, that plays a key role in breast cancer metastasis. […] The scientists at the University of Turku Bioscience Center observed that the Sortilin-related receptor (SorLA) functionally contributes to the most reported therapy-resistant mechanism by which the cell-surface receptor HER3 counteracts HER2 targeting therapy in HER2-positive cancers. […] Moreover, the Finnish researchers showed that removing SorLA from cancer cells sensitized anti-HER2 resistant breast cancer brain metastasis to targeted therapy. […] HER2 tumors can become therapy resistant by upregulating HER3. […] Our study showed that removing SorLA protein from drug-resistant HER2-positive cancer cell lines sensitized breast cancer brain metastasis to anti-HER2 therapy.
#22 Mechanism of Breast Cancer Therapy Resistance Identified | Inside Precision Medicine
https://www.insideprecisionmedicine.com/news-and-features/mechanism-of-breast-cancer-therapy-resistance-identified/
The newly discovered role of SorLA in supporting HER3 expression and drug resistance offers novel possibilities to target drug-resistant HER2 positive cancers in the future. […] Understanding the response to HER2-HER3 signaling and the regulation of the dimer is essential to decipher therapy relapse mechanisms. […] We demonstrate that heregulin-mediated signaling supports SorLA transcription downstream of the mitogen-activated protein kinase pathway. […] In addition, we demonstrate that SorLA interacts directly with HER3, forming a trimeric complex with HER2 and HER3 to attenuate lysosomal degradation of the dimer in a Ras-related protein Rab4-dependent manner. […] A new understanding of these mechanisms enabled the possibility to control the growth of breast cancer cells in their most aggressive situation when they form tumors in the brain.
#23 Breast cancer: new mechanism of drug resistance discovered â¢ healthcare-in-europe.com
https://healthcare-in-europe.com/en/news/breast-cancer-new-mechanism-drug-resistance.html
Scientists from Universit Cattolica in Rome, together with colleagues from the IIGM Foundation (part of Candiolo Institute at Turin), have discovered a new drug-resistance mechanism in breast cancer that leads to the formation of cancer stem cells, (the cells that feed the tumor and cause relapse and metastasis). […] The scientists discovered how the tumor evolves during treatment and develops resistance to therapies. „More specifically,” Sistigu and Musella explain, „we have demonstrated that some tumor cells, while dying as result of chemotherapy, release in the tumor microenvironment a group of factors called 'alarmins,’ which, normally alert and activate the immune system. However, paradoxically, some of these alarmins, such as type I interferons, can reprogram residual cancer cells and transform them into cancer stem cells, the deadly reservoir of the tumor. These stem cells are responsible, for example, for disease recurrence and metastasis.”
#24 Breast cancer: new mechanism of drug resistance discovered â¢ healthcare-in-europe.com
https://healthcare-in-europe.com/en/news/breast-cancer-new-mechanism-drug-resistance.html
The scientists have discovered that this mechanism of drug resistance depends on activation of a protein called „KDM1B”. KDM1B controls and regulates gene expression. […] Finally in laboratory experiments the scientists saw that inhibition of KDM1B prevented cancer stem cells formation and increased the effectiveness of therapy. „Based on these results we propose a combination therapy (some specific chemotherapeutics and immunotherapeutics, together with the experimental drug that inhibits KDM1B, to prevent formation and possibly effectively target this subpopulation of stem cells otherwise resistant to any treatment,” the researchers say.
#25 Scientists implicate genes behind faulty DNA repair in breast cancer – UNC Lineberger
https://unclineberger.org/news/scientists-implicate-genes-behind-faulty-dna-repair-in-breast-cancer/
Mutations in BRCA genes can disrupt and inactivate a mechanism that cells use to fix breaks in their DNA. The loss of this repair mechanism can lead to cancer. Women who inherit mutations in these genes have increased risk for breast cancer. […] More recently, researchers uncovered a lesser-known mechanism of DNA repair called theta-mediated end-joining. This is a repair mechanism that researchers believe cells normally use only when they cannot use more reliable repair mechanisms. It is more error-prone, Gupta said, meaning it can lead to errors in the DNA sequence. […] Unlike BRCA, which can be inactivated in certain breast cancers, we think this pathway gets hyper-activated in tumors, Gupta said. Its a more mutation-prone pathway that may confer advantages to tumors as they develop.
#26 Scientists implicate genes behind faulty DNA repair in breast cancer – UNC Lineberger
https://unclineberger.org/news/scientists-implicate-genes-behind-faulty-dna-repair-in-breast-cancer/
In their study, Gupta and his colleagues found a series of genetic alterations they believe cause cells to become addicted to the more error-prone DNA repair pathway in order to survive. […] Given the possibility that some breast cancer cells may be relying on this error-prone pathway to fix their DNA, some scientists think the newly discovered genes could help identify which cancers might be susceptible to potential treatments that block this repair mechanism.
#27 Researchers identify new mechanism of oncogene amplification in breast cancer | The Mark Foundation for Cancer Research
https://themarkfoundation.org/blog/researchers-identify-new-mechanism-of-oncogene-amplification-in-breast-cancer/
A new Nature paper from the Cancer Grand Challenges SPECIFICANCER team describes a mechanism through which oestrogen-induced DNA breaks and their repair by inter-chromosomal translocations initiate a cascade of events that result in oncogene amplification in breast cancer. […] The team found that in some breast cancer cases focal amplifications derive from a mechanism involving inter-chromosomal translocations that lead to dicentric chromosome bridge formation and breakage. They have termed this mechanism translocation-bridge amplification. […] The study suggests that estrogen has a direct impact on genome structure. In experiments using breast cancer cell lines, the team found that estrogen treatment induced DNA double-strand breaks in the estrogen receptor target regions that are subsequently repaired by translocation, ultimately resulting in oncogene amplification.
#28 Breast cancer pathogenesis is linked to the intra-tumoral estrogen sulfotransferase (hSULT1E1) expressions regulated by cellular redox dependent Nrf-2/NFÎºÎ² interplay | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-020-1153-y
Breast cancer pathogenesis is linked to the intra-tumoral estrogen sulfotransferase (hSULT1E1) expressions regulated by cellular redox dependent Nrf-2/NF interplay. Estrogen sulfotransferase catalyzes conjugation of sulfuryl-group to estradiol/estrone and regulates E2 availability/activity via estrogen-receptor or non-receptor mediated pathways. High estrogen is a known carcinogen in postmenopausal women. Reports reveal a potential redox-regulation of hSULT1E1/E2-signalling. Further, oxidatively-regulated nuclear-receptor-factor 2 (Nrf2) and NF in relation to hSULT1E1/E2 could be therapeutic-target via cellular redox-modification. Oxidative-stress induces SULT1E1 via Nrf2/NF cooperatively in tumor-pathogenesis to maintain the required proliferative-state under enriched E2-environment. SULT1E1 expression and E2-level were increased in tumor-tissue compared to their corresponding surrounding-tissues. It may be concluded that tumors maintain a sustainable oxidative-stress through impaired antioxidants as compared to the surrounding. A correlation between SULT1E1 and the carcinogenesis of estrogen-dependent cancers has been noticed. This is important that the level of SULT1E1 expression is inversely correlated with malignancy in breast cancers. Induction of intra-tumoral SULT1E1 and reduction of estrogen concentration by TM208 contributes to the anti-breast cancer action. Oxidative regulation of E2 function via SULT1E1 modification (at Cys83) is reported. The current manuscript clearly shows the redox regulation of SULT1E1 and other radical-metabolizing enzymes in the pathogenesis of human breast cancer of different stages. This redox regulation is demonstrated to be related to intracellular level of oxidant stress and related gene expressions like Nrf2 and NF. Breast cancer may depend on both genetic and hormonal factors. Epidemiologic and experimental data infers that mainly estradiol (E2) plays a pivotal role in the development and progression of breast cancers by promoting cell proliferation via ER signalling. It initiates mutations that occur as a function of errors during DNA replication. E2 harbours significant number of mutations, ultimately resulting in cancers. Receptor independent effects of E2 may also be involved in the breast carcinogenesis. In animal models E2-administration and in human E2-therapy causes breast cancer which may be prevented by the anti-estrogenic drugs tamoxifen or raloxifene. This might be possible due to altered metabolism of E2 and direct effect of E2-induced stress. Our earlier study showed that E2 administration to human tumor xenografted rat impaired SULT1E1 protein/mRNA expression resulting higher plasma E2 level. Anti-estrogens and other cancer therapeutic drugs have been shown to alter SULT1E1 protein/gene expressions and E2 signalling rate. This suggests that regulations of SULTs have great implications in E2 function. In the current study, the presence of higher in situ estradiol infers either its increased rate of synthesis or its high rate of accumulation in the circulation. It is reported that cellular uptake of estrogen metabolites (E1S) takes place by human organic anion transporting polypeptide 1A2 (OATP1A2) which is up-regulated by the elevated expression of pregnane X receptor (PXR) in malignant tissue. So, strategies to minimize estrogen activities are proved effective measure to treat breast cancers. Earlier reports hypothesise that, women with mutations in estrogen metabolizing enzymes are expected to develop breast cancer. This suggests a major role of estrogen metabolizing enzymes like aromatase, sulfatase, 17-HSD and SULT1E1 in breast cancer. SULT1E1 acts at nanomolar concentration of estradiol and SULT1A1 acts at micromolar concentrations of (E2). So, SULT1E1 can inactivate most of this hormone present. Expression of SULT1E1 in MCF-7 cells reduced the response to physiologic concentrations of estradiol and inhibited estrogen-stimulated DNA synthesis and cell proliferation. Elevated E2 level in the tumor suggest that SULT1E1 expression is not sufficiently enough for E2 inactivation. In-situ inactivation of E2 is possible by SULT1E1 induction and it may be a way to decrease breast cancer risk. In our study, an increased SULT1E1 expression is noticed in breast tumor samples as compared to their corresponding surrounding tissue and comparatively low in some tumors resulting poor prognosis. Tumor expression of SULT1E1 was also found to be positively correlated with ER- and PR-B, which are associated with an improve prognosis for breast cancer. Studies also report that over-expression of SULT1E1 inhibits proliferation, induce cell apoptosis, suppress angiogenesis, arrest cell cycle in vitro and tumorigenesis in vivo. And this protective function of SULT1E1 was associated with increase in expressions of MMP-2 and MMP-9 in MCF-7 cell based xenograft mouse. Earlier reports from our lab suggested a potential redox regulation of hSULT1E1 through Cys83 modification. It is of worth notify that even in higher SULT1E1 condition adverse response from other stress regulated gene i.e., HIF1, NF may also promote the disease. Estrogens are converted into catechol estrogens and during this process ROS are produced. Estrogen quinones are conjugated with glutathione (GSH) both in vivo and in vitro by glutathione transferases which results in high level of DNA protection. In our studies elevated NPSH in tumors compared to corresponding surrounding suggests a possibility of thiol conjugation of estrogen metabolites and protecting tumor cells from ROS/drug induced DNA damage. The increase of malondialdehyde in the tumor than their corresponding surrounding tissues interprets a high rate of lipid peroxidation resulting from free radicals/H2O2 and oxidative stress. In human breast cancer cells, extracellular signal-regulated kinase (Erk1/2) which was activated by H2O2 generated as a by-product during estrogen metabolism increases cell proliferation. Recent data suggest that H2O2 may cross cellular membranes through specific members of the aquaporin family. ROS generation during estrogen metabolism or other potential mammary carcinogenic factors as evident from MDA results was shown to activate the PI3K/Akt signalling pathway. The elevated NPSH in tumors increases intracellular redox potential and an adaptive protective strategy against ROS dependent inhibitory (apoptotic) signalling. Imbalance in glutathione system induces programmed cell death in tumors. Elevated NPSH supported increased SOD activity in the tumors as compared to their corresponding surrounding tissue. This causes a quick conversion of superoxide into H2O2 and facilitating tumors with low superoxide. Activity of catalase was variable in tumors and surrounding. Catalase over-expression (CAT3 cells) increased the resistance of cancer cells to drugs inducing oxidative stress, likely by increasing the antioxidant status of cancer cells. Hydroxyl radical attack DNA rapidly due to their high infusibility which results in formation of DNA lesions including oxidized DNA bases, single strand and double strand breaks. These can be novel supporting therapeutic strategies. Low doses of hydrogen peroxide and superoxide stimulate cell proliferation in a wide variety of cancer cell types which is evident from our study where SOD and catalase activity are highly favouring to cancer cells with low oxidative stress. Increased generation of hydrogen peroxide drives the proliferating cells to transit into quiescence. Increased expression of a variety of enzymes like SOD, Cat and GPx that contribute to oxygen radical scavenging favours disease pathogenesis by inhibiting the pro-oxidant effect of drugs. To verify whether redox regulation of antioxidant enzyme is possible or not, human RBC membrane enzymes were analysed. Since, RBC contains very high level of antioxidant enzymes against ROS. SOD, CAT and GPx were incubated with different concentration of H2O2 and -ME alone or together. It was noticed that both SOD and CAT activity were reduced in the presence of H2O2 while the activity was increased by the reducing equivalent like -ME. A similar scenario may be evident in the in vivo condition in tumor tissues compared to that of their surrounding tissue. The increased SOD, Cat and GPx activity may be favoured by the elevated NPSH in vivo condition which reduces back the enzymatic catalytic sites. Giving insights that redox modulation by SH crucially induced modification of antioxidant enzymes activity and favours to maintain a low level of ROS which may activate anti-apoptotic protein Akt. In breast cancer cells, inhibition of the mitochondrial ROS generation suppresses estrogen induced cell proliferation, proposing a role of estrogen mediated mitochondrial ROS in tumor growth. After malignant transformation many cancer cells show a sustained increase in intrinsic reactive oxygen species which maintains the oncogenic phenotype and drives tumor progression. Conclusively, redox adaption through up regulation of anti-apoptotic and antioxidant molecules allows cancer cells to promote survival and to develop resistance to anticancer drugs. Little is known how an increase in intracellular oxidative stress levels is sensed and transduced into ROS-induced specific intracellular signalling to regulate the expression of antioxidant and survival genes. In spite of the extensive biochemical characterization and functional studies of SULT1E1 until recently, little is known about the transcriptional regulation of SULT1E1 under oxidative stress. In our study, SULT1E1 is contrarily expressed in breast cancer patients along with an increased oxidative stress in both the surrounding and tumor. A study reports that SULT1E1 is the transcriptional target of nuclear receptor factor 2 (Nrf2). Nrf2 remains low under normal conditions but it is induced many-fold in response to endogenous or exogenous stresses or toxicants. Nrf2 target genes function in elimination of reactive oxygen species (ROS) and diminishing inflammation, drug and carcinogen detoxication, and intermediary metabolism. According to the immunohistochemistry results Nrf2 was significantly more in the tumor tissue as compared to the corresponding surrounding. It indicates that Nrf2 may be the transcriptional regulator of SULT1E1 in case of breast cancers. Our correlation study strongly supports this finding. Keap1 negatively regulates Nrf2 by targeting it for subsequent degradation. A study presents evidence that Dipeptide-peptidase 3 (DPP3) binding sequesters KEAP1 in an oxidative stress-inducible manner and enhances the Nrf2 function. Elevated levels of DPP3 mRNA correlate with increased Nrf2 downstream gene expression. Nrf2 has emerged as a key modifier in cancer development, acting in both tumor suppression and tumor promotion functions, depending on context. High levels of Nrf2 in tumors are generally correlated with poor prognosis. SULT1E1 is expressed under oxidative stress as evident from our MDA results, where Nrf2 is activated. Eventually, that favours Nrf-2 function which may induce SULT1E1. Another way is that oxidative stress blocks the E3 ligase activity of Keap1 which stabilizes Nrf2 allowing it to drive the expression of certain antioxidant and drug metabolizing enzyme as noticed in the current study. Thus, oxidative stress favours the Nrf2 pathway of SULT1E1 up-regulation. Breast tumors NPSH level may provide a localized reducing environment where active Keap1 may negatively regulate Nrf2 and hinders the SULT1E1 expression as in few patients. On the other hand dexamethasone (DEX) induced the expression and activity of SULT1E1 through glucocorticoid receptor (GR). Functional activity of the GR is suppressed under oxidative conditions and restored in the presence of reducing reagents. The GR pathway of SULT1E1 induction is suppressed under oxidative stress. It is likely to be a state where GR pathway and Nrf-2 (if keap1 is not mutated in breast cancer) both remain suppressed under oxidative stress, as may be the case of low SULT1E1 expression in a few breast tumors. It may be proposed that expression/function of oxidative stress regulated SULT1E1 cannot rely on unidirectional pathways, rather complex and pivotal switching machinery regulates its action. In an in vitro experiment we found that dexamethasone, a glucocorticoid receptor (GR) activator causes induction of SULT1E1 which helps antagonizing E2. In an in vivo xenografted-E2 model SULT1E1 expression was significantly reduced compared to control. This indicates that excess E2 regulates its availability via SULT1E1 inhibition. Thus antagonising E2 may not allow E2 to impose its regulatory effect on SULT1E1 expression. Activation of GR induces SULT1E1 which may be an essential pathway in breast cancer patients where GR is influenced by oxidative stress. To strongly confirm whether Nrf2 is responsible for SULT1E1 expression we also did an in vitro experiment with lansoprazole, a known Nrf2 inducer. Lansoprazole a potent gastric ulcer drug which inhibits proton pump induces anti-oxidative stress via induction of Nrf2. The cells incubated with lansoprazole showed an elevated SULT1E1. Thus, confirming the fact that Nrf2 causes induction of SULT1E1. This study evidently proofs that the variation in Nrf2 expression and activation as a transcription factor may play an important role in breast cancer patients via induction of SULT1E1 what we have noticed in our immunohistochemical study. A report showed that aryl hydrocarbon receptor (AhR) knockdown significantly increased SULT1E1 expression. When the breast cells switch to a proliferative state, a lessening of cell-cell contact causes activation of AhR activity and suppression of SULT1E1 expression in tumor as found in our studies, resulting in increased active estrogen levels in the breast microenvironment. Interestingly it was found that arsenic-induced AhR activation and -enhanced CYP1A1 expression can be further increased by a pro-oxidant, buthionine-(S,R)-sulfoximine, and suppressed by antioxidants, such as N-acetylcysteine and catalase leading to the conclusion that AhR is active under oxidative stress which may suppress SULT1E1 expression. To support the above interpretations, we treated female rats only with E2 and found that SULT1E1 expression was decreased both at mRNA and protein level as compared to the control. At the same time induction of NPSH and reduction of MDA (oxidative stress marker) were noticed. Proposing that local redox environment may regulate SULT1E1 expression. Perhaps tumors expressed SULT1E1 mRNA more than the surrounding, and SULT1E1 protein was high in few tumors and low in some as compared to that of the surrounding. The average E2 level was high in tumors along with high MDA. Thus, two different pathways are likely to be controlling the SULT1E1 expression, one via E2 and the other via oxidative stress and both resulted in the carcinogenic transformation of the tissues. A delicate intracellular interplay between oxidizing and reducing equivalents allows ROS and E2 to function as second messengers in the control of cell proliferation and transformation. Estrogen via ER induces transcriptional activation of E2F1 which results in the tamoxifen resistance in breast cancer cells. ER status is not the major determinant of breast cancer progression via estrogen. A summated effect of estrogen and oxidative stress is responsible for breast carcinogenesis where BRCA1/2 deficiency augments sensitivity of breast tissue to both estrogen and oxidative stress. BRCA1 deficiency causes cells to start gaining stem cell feature. BRCA1 mutation coupled with ROS related damages increases the opportunity of oncogenic transformation. ROS activates NF through IKK degradation. NF is required for normal lobulo-alveolar development of mammary gland. The over-expression or aberrant NF subunits eventually results in the enhanced expression of NF responsive genes like cyclin E that contributes to breast cancer progression, cyclin E is expressed in many breast cancer cell lines and associated with poor prognosis. NF regulates breast cancer metastasis, through up-regulating genes including NOS, COX-2 and VEGF. We have noticed a tremendous expression of NF in breast tumor as compared to the surrounding which supports that NF is one important factor that is associated with breast cancer progression. Modifications in the cellular thiol redox state, due to Nrf2 induction of antioxidants expression, may affect the phosphorylation of critical residues of NF that contribute to its nuclear import. In the current correlation study level of significance found to p=0.075, and due to the inter-individual variability correlation was not significant. But the relation was noticed to be positive. Activation of NF is inhibited by phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase and 15-lipoxygenase accompanying up-regulation of HO-1, via Nrf2 activation. We have noticed a significant elevated GPx activity in tumor, intending NF inhibition and induction of apoptosis. Interestingly NF-inhibited acute myeloid leukaemia cells do not undergo TNF-induced apoptosis and hemeoxygense-1 (HO-1) is found to resist apoptosis.
#29 Scientists discover mechanism involved in breast cancer’s spread to bone
https://www.princeton.edu/news/2011/02/03/scientists-discover-mechanism-involved-breast-cancers-spread-bone
Research by Yibin Kang, an associate professor of molecular biology at Princeton, has uncovered the exact mechanism in individuals with advanced breast cancer that lets traveling tumor cells disrupt normal bone growth in cases when the cancer spreads to the bone. […] What the Princeton research has uncovered is the exact mechanism that lets the traveling tumor cells disrupt normal bone growth. […] By zeroing in on the molecules involved, and particularly a protein called „Jagged1” that sends destructive signals to cells, the research team has opened the door to drug therapies that could block this disruptive process. […] Breast cancer spreads to the bone in 70 to 80 percent of patients with advanced breast cancer, and it can also spread to the brain, lung and liver. […] The team’s research shows that breast tumor cells are able to give bone cells the wrong instructions through a process known as cell signaling — with disastrous effects for the patient.
#30 Scientists discover mechanism involved in breast cancer’s spread to bone
https://www.princeton.edu/news/2011/02/03/scientists-discover-mechanism-involved-breast-cancers-spread-bone
The signaling molecule, also known as a ligand, connects with a receptor molecule on certain bone cells and activates a cellular pathway that ultimately disrupts healthy bone renewal. […] Kang’s team identified the signaling molecule as Jagged1, and the receptor molecule as one that activates a cellular pathway known as the „Notch pathway.” […] This finding gives cancer researchers a specific target, Kang said — that of developing ways „to neutralize Jagged1’s destructive power” and keeping it from interfering with normal bone growth. […] The current research shows that, when the Jagged1 signaling molecule binds to its receptor molecule on the bone-producing cells, the interaction turns on the signaling pathway called Notch, and that leads to dramatic changes in bone growth. […] Unfortunately, in this case, the Jagged1-Notch signaling is misused by cancer cells to serve a destructive purpose.
#31 CDK4/6 Inhibitors Boost First-Line Breast Cancer Therapy
https://bioengineer.org/cdk4-6-inhibitors-boost-first-line-breast-cancer-therapy/
In an ambitious stride toward optimizing treatment for hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative advanced breast cancer, a recent comprehensive network meta-analysis has brought fresh insights into the comparative efficacy and safety of the four widely used CDK4/6 inhibitors combined with aromatase inhibitors (AI). […] CDK4/6 inhibitors have revolutionized the landscape of breast cancer therapy by targeting critical cell cycle regulators, thus halting tumor cell proliferation. […] The present meta-analysis bridges this gap by applying fixed-effect consistency models to pooled data extracted from a systematic search of PubMed, Embase, and the Cochrane Library up to May 2024. […] Among the quartet of CDK4/6 inhibitors, dalpiciclib emerged as a frontrunner in maximizing progression-free survival, boasting a Surface Under the Cumulative Ranking (SUCRA) value of 77.9%.
#32 CDK4/6 Inhibitors Boost First-Line Breast Cancer Therapy
https://bioengineer.org/cdk4-6-inhibitors-boost-first-line-breast-cancer-therapy/
Safety profiles revealed an intricate balance between benefit and risk among the CDK4/6 inhibitors. […] The study’s findings emphasize the absence of statistically significant differences in PFS among these inhibitors, which points to a nuanced therapeutic landscape where efficacy and safety must be carefully weighed. […] Future investigations could extend these findings by integrating biomarker analyses to stratify patients who would benefit most from each CDK4/6 inhibitor. […] In sum, this comprehensive network meta-analysis offers a critical lens through which the four leading CDK4/6 inhibitors can be compared, delivering a sophisticated understanding of how each agent fares in efficacy and toxicity.
#33 Hormone Therapy for Breast Cancer Fact Sheet – NCI
https://www.cancer.gov/types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet
Hormones and progesterone also promote the growth of some breast cancers, which are called hormone-sensitive (or hormone-dependent) breast cancers. […] The activated receptors cause changes in the expression of specific genes, which can stimulate cell growth. […] Hormone therapy (also called hormonal therapy, hormone treatment, or endocrine therapy) slows or stops the growth of hormone-sensitive tumors by blocking the body’s ability to produce hormones or by interfering with effects of hormones on breast cancer cells. […] Hormone therapy for breast cancer should not be confused with menopausal hormone therapy (MHT) – treatment with estrogen alone or in combination with progesterone to help relieve symptoms of menopause. […] Blocking ovarian function is called ovarian ablation. […] Blocking estrogen production: Drugs called aromatase inhibitors are used to block the activity of an enzyme called aromatase, which the body uses to make estrogen in the ovaries and in other tissues.
#34 Hormone Therapy for Breast Cancer Fact Sheet – NCI
https://www.cancer.gov/types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet
Several types of drugs interfere with estrogen’s ability to stimulate the growth of breast cancer cells. […] Tamoxifen is FDA approved for adjuvant hormone treatment of premenopausal and postmenopausal women (and men) with ER-positive early-stage breast cancer. […] Research has shown that women who receive at least 5 years of adjuvant therapy with tamoxifen after having surgery for early-stage ER-positive breast cancer have reduced risks of breast cancer recurrence. […] Hormone therapy is also a treatment option for ER-positive breast cancer that has come back in the breast, chest wall, or nearby lymph nodes after treatment. […] The use of hormone therapy to treat breast cancer to reduce tumor size before surgery (neoadjuvant therapy) has been studied in clinical trials. […] Most breast cancers are ER positive, and clinical trials have tested whether hormone therapy can be used to prevent breast cancer in women who are at increased risk of developing the disease.
#35 Hormone Therapy for Breast Cancer Fact Sheet – NCI
https://www.cancer.gov/types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet
Tamoxifen, taken for 5 years, reduces the risk of developing invasive breast cancer by about 50% in postmenopausal women who were at increased risk. […] Both tamoxifen and raloxifene have been approved by the FDA to reduce the risk of developing breast cancer in women at high risk of the disease. […] The side effects of hormone therapy depend largely on the specific drug or the type of treatment. […] Hot flashes, night sweats, and vaginal dryness are common side effects of all hormone therapies. […] Certain drugs, including several commonly prescribed antidepressants, inhibit an enzyme called CYP2D6.