Przewlekła białaczka szpikowa
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to klonalna choroba mieloproliferacyjna, której przebieg kliniczny może postępować od fazy przewlekłej (CP) do fazy blastycznej (BP). Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) radykalnie poprawiło rokowanie, zwiększając 5-letnie przeżycie z 33% do ponad 90%, a 10-letnie z 11% do 84%. Odpowiedź cytogenetyczna osiągana jest u 70-90% pacjentów, co pozwala na oczekiwanie prawie normalnej długości życia. Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoznanie ryzyka progresji i oporności na TKI, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi nieprawidłowościami chromosomowymi (ACA) wysokiego ryzyka, takimi jak i(17)(q10), utrata 7 lub delecja 7q, które wiążą się z gorszym rokowaniem. Monitorowanie molekularne za pomocą RT-qPCR w określonych punktach czasowych (3, 6, 12 miesięcy) jest standardem, a brak odpowiedzi milowych wskazuje na oporność pierwotną lub wtórną, często związaną z mutacjami w domenie kinazowej ABL1, np. T315I.
- Prognostyka CML – podstawy oceny rokowania
- Czynniki prognostyczne w CML
- Systemy oceny ryzyka w CML
- Aberracje cytogenetyczne i ich wpływ na rokowanie
- Mutacje molekularne jako czynnik prognostyczny
- Monitorowanie odpowiedzi i ocena dynamiczna ryzyka
- Ocena odpowiedzi molekularnej jako dynamiczny wskaźnik prognostyczny
- Remisja bez leczenia (TFR) jako nowy cel terapeutyczny
- Czynniki wpływające na rokowanie w CML
- Rola przeszczepu komórek macierzystych w rokowaniu
- Nowe perspektywy w ocenie rokowania CML
Prognostyka CML – podstawy oceny rokowania
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest klonalną chorobą mieloproliferacyjną, której przebieg kliniczny charakteryzuje się progresją od wczesnej fazy przewlekłej (CP) do śmiertelnej fazy blastycznej (BP). Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) radykalnie zmieniło losy pacjentów z CML, zapobiegając transformacji blastycznej i znacząco wydłużając przeżycie u ponad 90% pacjentów1. Obecnie większość pacjentów z CML ma bardzo dobre rokowanie i może oczekiwać normalnej długości życia przy zachowaniu dobrej jakości życia23.
Pomimo ogromnego postępu w leczeniu, nadal istnieje mniejszość przypadków, które nie odpowiadają na leczenie TKI i postępują z fazy przewlekłej do zaawansowanej choroby. W tych przypadkach alogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych (allo-SCT) nadal odgrywa fundamentalną rolę, a rokowanie pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu pozostaje szczególnie złe, ze średnim przeżyciem zwykle krótszym niż rok4. Wczesne rozpoznanie ryzyka niepowodzenia leczenia i progresji u pacjentów z CML w fazie nieawansowanej jest więc niezwykle istotne4.
Zmiana paradygmatu leczenia i jej wpływ na rokowanie
Przed wprowadzeniem imatynibu większość przypadków CML postępowała do fazy blastycznej, a śmierć następowała w ciągu mniej niż 5 lat. Od czasu, gdy inhibitory kinazy tyrozynowej stały się terapią pierwszego rzutu w leczeniu CML, 5-letnie przeżycie wzrosło z 33% do ponad 90%. 10-letnie przeżycie wzrosło z 11% do 84%, a całkowita odpowiedź cytogenetyczna występuje u 70% do 90% pacjentów5. Osoby z rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej mogą oczekiwać normalnej lub prawie normalnej długości życia5.
Wyniki leczenia CML uległy dramatycznej poprawie w ciągu ostatnich 50 lat. Dziesięcioletni wskaźnik przeżycia dla najczęstszej postaci CML wynosi obecnie około 85%, a pacjenci mogą oczekiwać długości życia zbliżonej do normalnej u zdrowych dorosłych3. Bez leczenia CML może stać się chorobą zagrażającą życiu w ciągu trzech do czterech lat6.
Ogólnie rzecz biorąc, 90% osób z CML żyje co najmniej pięć lat po rozpoznaniu. Przed wprowadzeniem TKI, tylko 22% osób z CML żyło 5 lat po rozpoznaniu6. W Kanadzie 5-letnie przeżycie dla CML mieści się w przedziale od 57% do 63%, jednak aktualne statystyki przeżycia mogą nie odzwierciedlać poprawy przeżycia w CML od czasu, gdy TKI stały się standardowym leczeniem. Niektóre badania pokazują, że 5-letnie przeżycie może być bliższe 90%, gdy pacjenci prawidłowo przyjmują TKI7.
Czynniki prognostyczne w CML
Rokowanie w CML zależy od wielu czynników, a lekarze mogą wykorzystać te prognostyczne wskaźniki do przewidywania odpowiedzi na leczenie. Czynniki te obejmują m.in. wiek pacjenta – młodsi pacjenci mają lepsze rokowanie8. Czynniki, które nie są korzystne i wiążą się z krótszym czasem przeżycia, nazywane są niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi. Podobnie istnieją czynniki korzystne, które przewidują dobrą odpowiedź na terapię i lepszy wynik leczenia9.
Systemy oceny ryzyka w CML
Obecnie ocena ryzyka wyjściowego opiera się na prostych parametrach klinicznych i hematologicznych, a także na ocenie obecności dodatkowych nieprawidłowości chromosomowych (ACA), szczególnie tych „wysokiego ryzyka”10. W praktyce klinicznej stosuje się różne systemy oceny ryzyka:
- Wskaźnik Sokala – opracowany w latach 80. XX wieku, nadal stanowi punkt odniesienia dla określenia ryzyka progresji choroby w momencie diagnozy11. Uwzględnia wiek pacjenta, procent blastów, wielkość śledziony, liczbę różnych rodzajów komórek itp. w celu przewidzenia możliwego przebiegu nowotworu9. Został opracowany dla pacjentów leczonych w erze przed inhibitorami kinazy tyrozynowej i dlatego nie można go jednoznacznie stosować dzisiaj12.
- Wskaźnik EUTOS (European Treatment and Outcome Study) – przewiduje przeżycie i może być również wykorzystany do przewidywania prawdopodobieństwa całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej po 18 miesiącach. Został dostosowany specyficznie do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej13. Wykazano, że wskaźnik EUTOS ma lepszą wartość predykcyjną niż wskaźnik Sokala13.
- Wskaźnik ELTS (EUTOS Long-Term Survival Score) – nowsze dane pokazują, że wskaźnik ELTS lepiej różnicuje prawdopodobieństwo zgonu z powodu CML niż oryginalny wskaźnik EUTOS13.
Wytyczne NCCN dotyczące leczenia CML zalecają stosowanie wskaźnika Sokala i wskaźnika Hasforda zamiast EUTOS do klinicznej stratyfikacji ryzyka. Odpowiedź cytogenetyczna i molekularna jest bardziej predykcyjna dla wyników po rozpoczęciu terapii u pacjentów z CML14.
Aberracje cytogenetyczne i ich wpływ na rokowanie
Analiza cytogenetyczna pod kątem dodatkowych nieprawidłowości, oprócz klasycznej translokacji, może mieć istotne znaczenie dla informacji prognostycznej. Wcześniej uważano, że jakiekolwiek dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe stanowią ryzyko progresji choroby, oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej i gorszego rokowania. Jednak badania wykazały, że pojedyncze dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe, w tym trisomia 8, utrata chromosomu Y i dodatkowa kopia chromosomu Philadelphia, nie mają wpływu na przeżycie5.
Obecność dwóch lub więcej dodatkowych nieprawidłowości chromosomowych jednocześnie lub pojedynczej dodatkowej nieprawidłowości chromosomowej obejmującej i(17)(q10), utratę 7 lub delecję 7q oraz rearanżacje 3q26.2 są wskaźnikami złego rokowania5. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z pojawieniem się dwóch lub więcej ACA jednocześnie mają gorsze przeżycie niż pacjenci z pojedynczymi ACA15.
Jednoczesna obecność ACA i hematologicznej fazy akceleracji (w postaci zwiększonej liczby blastów) koreluje z dodatkowo zwiększonym ryzykiem transformacji blastycznej, szczególnie przy ACA wysokiego ryzyka15. Siła prognostyczna ACA różni się w zależności od konkretnego rodzaju nieprawidłowości, stadium choroby, sposobu wystąpienia (samodzielnie lub w połączeniu) oraz czasu wystąpienia (wcześnie w momencie diagnozy lub później)15.
Mutacje molekularne jako czynnik prognostyczny
Analiza mutacji BCR-ABL1 może również wpływać na rokowanie. Mutacja T315I była pierwszą mutacją odkrytą w związku z rozwojem oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej. Ponad 100 mutacji punktowych w onkogenie BCR-ABL1 wyizolowano u pacjentów opornych na imatynib. Mutacje te mogą mieć wpływ na planowanie leczenia u pacjentów opornych na inhibitor kinazy tyrozynowej pierwszej linii16.
Przyszła ocena prognostyczna może obejmować sekwencjonowanie w poszukiwaniu mutacji obejmujących znane geny nowotworowe, takie jak IKZF1, RUNX1, ASXL1, BCORL1 i IDH1. Mutacje te znaleziono u pacjentów, którzy przeszli sekwencjonowanie podczas CML w fazie blastycznej16. Gromadzenie się mutacji w innych genach oprócz BCR-ABL1 wiązało się z progresją choroby do zaawansowanych faz15.
Monitorowanie odpowiedzi i ocena dynamiczna ryzyka
Obecnie zalecana strategia monitorowania w CML opiera się na testach molekularnych wykorzystujących standardowe, zwalidowane i szeroko stosowane testy RT-qPCR. Dowody potwierdzają znaczenie osiągnięcia dobrze zdefiniowanych poziomów odpowiedzi molekularnej w określonych punktach czasowych (3, 6, 12 i 12 miesięcy), uważanych za kamienie milowe molekularne, związane w przypadkach optymalnej odpowiedzi z najlepszym długoterminowym wynikiem, którym jest przeżycie swoiste dla CML bliskie 100%17.
Ocena odpowiedzi molekularnej jako dynamiczny wskaźnik prognostyczny
Niepowodzenie leczenia/oporność jest czerwoną flagą oznaczającą konieczność zmiany leczenia w celu ograniczenia ryzyka progresji i śmierci17. Brak osiągnięcia odpowiedzi milowych definiuje oporność pierwotną, podczas gdy oporność wtórna jest definiowana przez utratę wcześniej osiągniętej odpowiedzi17.
Pojawienie się mutacji punktowych w domenie kinazowej (KD) ABL1 jest najbardziej rozpoznawalnym mechanizmem oporności na TKI. Jednak około 40% przypadków opornych jest niezależnych od sygnalizacji BCR::ABL1 i może być mediowanych przez akumulację dodatkowych aberracji genomowych, wtórnych do niestabilności genetycznej indukowanej przez ciągłą, niepohamowaną ekspresję i aktywność kinazy BCR::ABL117.
Zaobserwowano większy odsetek młodszych pacjentów z poziomami transkryptu BCR-ABL powyżej 10% po 3 miesiącach w porównaniu z pacjentami w wieku 44 lat i starszymi. Poziomy transkryptu powyżej 10% korelują z niekorzystnym rokowaniem i identyfikują pacjentów wymagających częstszego monitorowania18.
Remisja bez leczenia (TFR) jako nowy cel terapeutyczny
Remisja bez leczenia (TFR) jest nowym celem, który chcielibyśmy zapewnić coraz większej liczbie pacjentów1. Ani imatynib, ani bardziej potężne inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji (np. nilotynib lub dazatynib) nie są w stanie wyeliminować Ph+ komórek macierzystych białaczki (Ph+ LSC) i umożliwić „biologiczne wyleczenie” choroby11.
Najnowsze zalecenia dotyczące postępowania w CML podkreślają znaczenie osiągnięcia zaprzestania leczenia (TD) i utrzymania TFR, ale jednocześnie nie wyjaśniają, czy TFR jest strategią opłacalną i odpowiednią dla wszystkich pacjentów z CML19. Obecne strategie odstawienia TKI są nadal dalekie od optymalnych, ponieważ definicje „głębokiej” i „trwałej” odpowiedzi molekularnej są niepewne i niedokładne, a selekcja pacjentów nie jest wiarygodna19.
Około połowa pacjentów pozostaje w remisji bez leczenia, podczas gdy u drugiej połowy dochodzi do nawrotu CML zwykle w ciągu 12 miesięcy po zaprzestaniu terapii. Sugerowano, że mechanizmy immunologiczne są głównym czynnikiem determinującym konkretny wynik pacjenta20. Chociaż szereg badań sugerował, że liczba i funkcja różnych typów komórek odpornościowych w momencie zakończenia leczenia mogą służyć jako predykcyjne markery TFR, obecnie nie ma konsensusu w tej kwestii20.
Czynniki wpływające na rokowanie w CML
Wiek pacjenta a rokowanie
Ogólnie dla wszystkich osób z CML: około 90 na 100 osób (około 90%) przeżyje swoją białaczkę przez 5 lub więcej lat po zdiagnozowaniu. Dla osób poniżej 60 roku życia: ponad 90 na 100 (ponad 90%) przeżyje swoją białaczkę przez 5 lub więcej lat po diagnozie. Dla osób w wieku 60 lat lub starszych: 80 na 100 (80%) przeżyje swoją białaczkę przez 5 lub więcej lat po diagnozie8.
Niedawna analiza porównująca pacjentów poniżej 65 roku życia z pacjentami powyżej 65 roku życia leczonymi imatynibem w pierwszej linii nie wykazuje różnicy w wynikach między tymi dwiema grupami wiekowymi21.
Młodzi dorośli (AYA) w badaniach prezentowali cechy bardziej agresywnej choroby, z wyższymi poziomami krwinek białych i blastów we krwi obwodowej, niższym poziomem hemoglobiny, większą śledzioną i częstszymi objawami związanymi z organomegalią21. Mimo że oczekiwano gorszych wyników, nie zaobserwowano różnic w skumulowanej częstości występowania CCR, MMR i MR4 w porównaniu z innymi grupami wiekowymi21. Młodsi pacjenci dobrze radzą sobie mimo gorszych wskaźników prognostycznych18.
Status ubezpieczenia i inne czynniki niebiologiczne
Status płatnika był statystycznie istotnym predyktorem ogólnego przeżycia w ostrej białaczce szpikowej (AML). W porównaniu z pacjentami ubezpieczonymi prywatnie, pacjenci z Medicaid mieli 17% zwiększone ryzyko, osoby bez ubezpieczenia miały 21% zwiększone ryzyko, osoby z Medicare miały 19% zwiększone ryzyko, a osoby o nieznanym statusie ubezpieczenia miały 22% zwiększone ryzyko śmiertelności z powodu AML22.
Nieubezpieczeni pacjenci mieli gorsze wyniki w porównaniu z pacjentami Medicaid, którzy mieli gorsze wyniki w porównaniu z prywatnym ubezpieczeniem23. Status ubezpieczenia jest istotnym predyktorem przeżycia całkowitego (OS) dla pacjentów z AML23.
Rola przeszczepu komórek macierzystych w rokowaniu
Aktualnie zaleca się, aby HSCT (przeszczep komórek krwiotwórczych) było zarezerwowane dla pacjentów opornych lub nietolerujących co najmniej jednego TKI drugiej generacji lub dla pacjentów z fazą blastyczną. HSCT jest przede wszystkim uważane za procedurę ratunkową24.
Długoterminowe ogólne przeżycie w tym wieloośrodkowym prospektywnym randomizowanym badaniu CML-IIIA nie różniło się w zależności od tego, czy pacjenci zostali randomizowani do pierwotnego HSCT, czy do najlepszego dostępnego leczenia farmakologicznego25. Wynik był determinowany przez trzy kluczowe czynniki: ryzyko choroby, ryzyko przeszczepu i przydział leczenia25.
Pacjenci z HSCT i niskim wynikiem ryzyka EBMT (0-1) nie wykazywali nadmiernej śmiertelności i radzili sobie znacznie lepiej niż pacjenci bez dawcy25. Pomimo tego, że najlepsze dostępne leczenie farmakologiczne znacznie się poprawiło, a istotna różnica w przeżyciu w przypadku pacjentów z grupy Euro non-high-risk jest mniej prawdopodobna, korzystne wyniki przeżycia pacjentów z niskim wynikiem EBMT są godne uwagi same w sobie25.
Przeszczep komórek macierzystych może być stosowany u niektórych pacjentów z CML w celu zastąpienia komórek nowotworowych pacjenta zdrowymi komórkami macierzystymi dawcy26. Wysokodawkowa chemioterapia, z radioterapią lub bez, oraz przeszczep komórek macierzystych mogą uwolnić pacjentów od wszelkich oznak CML, gdy inne opcje leczenia nie powiodły się lub CML postąpiła do fazy blastycznej26.
Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) może wpływać na jakość życia i zwiększać ryzyko infekcji27. Niewydolność przeszczepu jest rzadkim, ale zagrażającym życiu powikłaniem przeszczepu. Dzieje się tak, gdy nowe komórki macierzyste dawcy nie rozwijają się pomyślnie w ciele pacjenta27.
Nowe perspektywy w ocenie rokowania CML
Znaczne rozszerzenie naszej wiedzy na temat mechanizmów biologicznych leżących u podstaw ewolucji choroby pomogło dopracować decyzje dotyczące leczenia i monitorowanie odpowiedzi, przyczyniając się do dramatycznej poprawy wyników pacjentów z CML, którzy obecnie mają oczekiwaną długość życia zbliżoną do populacji ogólnej4.
W przyszłości terapia CML będzie musiała zmierzyć się z eradykacją komórek macierzystych Ph+ (Ph+ LSC)19. Obecna i przyszła terapia CML z TKI byłaby naprawdę spersonalizowana i dostosowana do ryzyka choroby, wieku pacjentów, potencjału TKI i profilu toksycznego oraz utajenia odpowiedzi molekularnej19.
Modele integrujące dynamikę komórek nowotworowych i immunologicznych mogą w przyszłości pomóc w prognozowaniu wyników remisji bez leczenia. Badania wskazują, że sukces TFR można przewidzieć poprzez monitorowanie dynamicznych zmian w liczbie funkcjonalnych komórek odpornościowych w odpowiedzi na zmiany dawki28.
Personalizacja terapii w oparciu o czynniki prognostyczne
Wskaźnik Sokala może być używany do określenia ryzyka i decydowania o terapii w oparciu o wytyczne NCCN dla CML14. Chociaż wynik EUTOS jest łatwiejszy do obliczenia i dokładniej identyfikuje pacjentów wysokiego ryzyka w erze inhibitorów kinazy tyrozynowej, nie został on przyjęty przez wytyczne NCCN14.
Chociaż wskaźnik Sokala ma ograniczoną użyteczność poza badaniami klinicznymi, ogólnie rzecz biorąc, pacjentów z niskim i pośrednim ryzykiem można rozpocząć leczenie standardową dawką imatynibu, a pacjentów z wysokim ryzykiem należy rozważyć do nowszej generacji TKI lub monitorować bardziej dokładnie, aby zapewnić całkowitą odpowiedź molekularną14.
Wyniki badań zarówno jednozmiennej, jak i analizy regresji logistycznej wykazały, że pacjenci, którzy osiągnęli MCyR dla swojego najnowszego TKI (przed progresją), mogą bardziej prawdopodobnie osiągnąć MCyR z omacetaksyną. Wyniki te wskazują, że osiągnięcie lub utrzymanie CHR przez 3 miesiące i MCyR po 12 miesiącach z omacetaksyną może być związane z korzystnym przeżyciem (30 miesięcy) u pacjentów z CML-CP wcześniej leczonych dwoma lub więcej TKI29.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.