Przewlekła białaczka szpikowa
Etiologia i przyczyny
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem mieloproliferacyjnym charakteryzującym się obecnością chromosomu Filadelfia (Ph) u 90-95% pacjentów, powstałego w wyniku translokacji t(9;22)(q34;q11.2). Ta aberracja genetyczna prowadzi do powstania genu fuzyjnego BCR-ABL1, kodującego białko o konstytutywnie zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej, które stymuluje niekontrolowaną proliferację komórek mieloidalnych, hamuje apoptozę i zaburza różnicowanie komórek macierzystych szpiku. CML nie jest chorobą dziedziczną, a jej rozwój wiąże się z czynnikami ryzyka takimi jak ekspozycja na wysokie dawki promieniowania jonizującego, wiek (szczyt zachorowań między 40. a 60. rokiem życia) oraz płeć (częstsze występowanie u mężczyzn). W około 5-10% przypadków CML Ph-ujemnych obserwuje się inne mutacje genetyczne (np. SETBP1, ASXL1, NRAS/KRAS), co wiąże się z gorszym rokowaniem i ograniczoną skutecznością inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI).
- Przewlekła białaczka szpikowa – etiologia, przyczyny powstawania
- Aberracja chromosomowa – chromosom Filadelfia
- Rola genu fuzyjnego BCR-ABL1
- Czynniki ryzyka zachorowania na CML
- Potencjalne czynniki środowiskowe
- Przypadki CML bez chromosomu Filadelfia
- Mechanizm powstawania chromosomu Filadelfia
- Podsumowanie etiologii CML
Przewlekła białaczka szpikowa – etiologia, przyczyny powstawania
Przewlekła białaczka szpikowa (Chronic Myelogenous Leukemia, CML) jest nowotworem krwi i szpiku kostnego, charakteryzującym się nadmierną proliferacją komórek granulocytowych. Należy do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych i cechuje się obecnością specyficznej zmiany genetycznej w komórkach krwiotwórczych12. Poznanie molekularnych podstaw tej choroby pozwoliło na opracowanie skutecznych metod terapeutycznych, ukierunkowanych na konkretne zaburzenia molekularne3.
Aberracja chromosomowa – chromosom Filadelfia
Kluczową rolę w patogenezie CML odgrywa specyficzna zmiana chromosomowa znana jako chromosom Filadelfia (Ph), który występuje w komórkach białaczkowych ponad 90-95% pacjentów z tym schorzeniem45. Chromosom ten powstaje w wyniku wzajemnej translokacji materiału genetycznego pomiędzy chromosomami 9 i 22, oznaczanej jako t(9;22)(q34;q11.2). W procesie tym dochodzi do przeniesienia fragmentu chromosomu 9 zawierającego onkogen ABL1 do rejonu BCR na chromosomie 2267.
Translokacja ta prowadzi do powstania skróconego chromosomu 22 (chromosom Filadelfia) oraz wydłużonego chromosomu 9. W wyniku tej rearanżacji genetycznej dochodzi do utworzenia nowego genu fuzyjnego BCR-ABL1, który koduje nieprawidłowe białko o zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej89. Obecność chromosomu Filadelfia potwierdza rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej, stanowiąc jej charakterystyczny marker diagnostyczny10.
Rola genu fuzyjnego BCR-ABL1
Gen fuzyjny BCR-ABL1 powstaje w wyniku połączenia części genu BCR z chromosomu 22 z genem ABL1 z chromosomu 9. Powstały gen hybrydowy jest odpowiedzialny za produkcję nieprawidłowego białka BCR-ABL1 o konstytutywnie zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej1112. Białko to odgrywa kluczową rolę w patogenezie CML, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji komórek mieloidalnych13.
Mechanizm działania białka BCR-ABL1 polega na konstytutywnej aktywacji szlaków przekazywania sygnału komórkowego, co skutkuje zwiększonym tempem proliferacji, zahamowaniem apoptozy (programowanej śmierci komórkowej) oraz zaburzeniem procesów różnicowania komórek macierzystych szpiku kostnego. W rezultacie dochodzi do nadprodukcji komórek linii mieloidalnej, które wypierają prawidłowe elementy morfotyczne krwi1415.
Znaczenie genu BCR-ABL1 w patogenezie CML potwierdzają obserwacje kliniczne dotyczące skuteczności inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), które specyficznie hamują aktywność białka BCR-ABL1, prowadząc do remisji choroby1617.
Czynniki ryzyka zachorowania na CML
W większości przypadków nie można jednoznacznie określić przyczyny rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej. CML nie jest chorobą dziedziczną – zmiana genetyczna prowadząca do powstania chromosomu Filadelfia nie jest przekazywana potomstwu, lecz nabywana w ciągu życia1819. Dotychczas zidentyfikowano jednak kilka czynników zwiększających ryzyko zachorowania:
- Ekspozycja na promieniowanie jonizujące – narażenie na wysokie dawki promieniowania (np. u osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Hiroszimie i Nagasaki, ofiar awarii reaktorów jądrowych czy u pacjentów poddawanych radioterapii z powodu innych nowotworów) stanowi udokumentowany czynnik ryzyka rozwoju CML202122
- Wiek – ryzyko zachorowania na CML wzrasta wraz z wiekiem, a większość przypadków dotyczy osób po 40. roku życia, ze szczytem zachorowalności między 40. a 60. rokiem życia2324
- Płeć – CML występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet, choć przyczyna tej różnicy nie jest w pełni wyjaśniona2526
Potencjalne czynniki środowiskowe
Oprócz narażenia na promieniowanie jonizujące, badane są również inne czynniki środowiskowe, które mogą przyczyniać się do rozwoju CML, choć ich rola nie została jeszcze jednoznacznie potwierdzona:
- Ekspozycja na benzen – długotrwałe narażenie na benzen, związek chemiczny występujący w przemyśle chemicznym, paliwach i dymie tytoniowym, może zwiększać ryzyko rozwoju białaczek, w tym CML272829
- Narażenie zawodowe – pracownicy niektórych sektorów (np. rolnictwo, przemysł gumowy, plastikowy, fryzjerzy, pracownicy budowlani) mogą być narażeni na substancje potencjalnie zwiększające ryzyko CML, choć dowody naukowe nie są jednoznaczne30
- Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe – niektóre terapie przeciwnowotworowe, zwłaszcza chemioterapia, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów, w tym CML3132
Przypadki CML bez chromosomu Filadelfia
Chociaż chromosom Filadelfia jest charakterystycznym markerem przewlekłej białaczki szpikowej, istnieje niewielki odsetek (około 5-10%) pacjentów z CML, u których nie stwierdza się obecności tego chromosomu. Przypadki te określane są jako CML Ph-ujemne3334.
U pacjentów z CML Ph-ujemnym obserwuje się często inne mutacje genetyczne, takie jak SETBP1, ASXL1, NRAS/KRAS, SRSF2, CSF3R czy U2AF1. Rokowanie w tej grupie chorych jest zwykle gorsze, a standardowe leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej może być mniej skuteczne ze względu na brak pierwotnego celu terapeutycznego, jakim jest białko BCR-ABL135.
Mechanizm powstawania chromosomu Filadelfia
Dokładny mechanizm prowadzący do powstania chromosomu Filadelfia pozostaje nieznany. Nie wiadomo, co inicjuje proces translokacji między chromosomami 9 i 22, ani jaki jest okres od powstania tej aberracji do pojawienia się objawów klinicznych CML36.
Niektórzy badacze sugerują, że chromosom Filadelfia może powstać w wyniku spontanicznej, przypadkowej translokacji. Interesującym spostrzeżeniem jest fakt, że gen BCR-ABL1 wykrywano również u niewielkiego odsetka zdrowych osób, co może wskazywać, że nie każda osoba z obecnością tego genu rozwinie CML37.
Ze względu na rzadkość występowania choroby oraz jej początkowo bezobjawowy przebieg, dokładne określenie czynników przyczyniających się do powstania chromosomu Filadelfia pozostaje wyzwaniem badawczym3839.
Podsumowanie etiologii CML
Przewlekła białaczka szpikowa jest nowotworem mieloproliferacyjnym o znanym podłożu molekularnym, związanym głównie z obecnością chromosomu Filadelfia i genu fuzyjnego BCR-ABL1. Zmiana ta prowadzi do produkcji nieprawidłowego białka o zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej, które odpowiada za niekontrolowaną proliferację komórek mieloidalnych4041.
Chociaż dokładna przyczyna inicjująca powstawanie chromosomu Filadelfia pozostaje nieznana, zidentyfikowano kilka czynników ryzyka, z których najlepiej udokumentowanym jest ekspozycja na wysokie dawki promieniowania jonizującego. Inne potencjalne czynniki, takie jak ekspozycja na benzen czy inne chemikalia, wymagają dalszych badań4243.
CML nie jest chorobą dziedziczną – aberracja chromosomowa odpowiedzialna za jej rozwój powstaje nabytkowo w ciągu życia i nie jest przekazywana potomstwu. Zrozumienie molekularnych podstaw przewlekłej białaczki szpikowej umożliwiło opracowanie skutecznych terapii celowanych, które znacząco poprawiły rokowanie pacjentów z tym schorzeniem4445.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.