Mukowiscydoza
Epidemiologia
Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą dziedziczną chorobą genetyczną w populacji kaukaskiej, charakteryzującą się postępującym uszkodzeniem układu oddechowego i pokarmowego. Współczynnik zachorowalności w populacjach europejskich wynosi obecnie około 1/3000 do 1/6000 żywych urodzeń, z różnicami etnicznymi: 1/3000-4000 u kaukaskich, 1/9200-9500 u Latynosów, 1/15000-17000 u Afroamerykanów oraz 1/31000 u Azjatów. Diagnostyka opiera się na badaniach przesiewowych noworodków (NBS), które umożliwiają wczesne wykrycie u ponad 75% pacjentów do 2. roku życia. Odkrycie genu CFTR umożliwiło wprowadzenie terapii modulatorowych oraz poprawę rokowania, co skutkuje medianą przeżycia około 50 lat w krajach rozwiniętych (np. 44,4 lata w Irlandii, 47,4 w USA, 52,1 w Kanadzie). Epidemiologia CF różni się geograficznie, z najwyższą zapadalnością w Europie (8-12/100 000 mieszkańców) i najniższą w Azji, gdzie choroba jest często niedodiagnozowana. W krajach arabskich mediana przeżycia wynosi 10-20 lat, co podkreśla potrzebę lepszej diagnostyki i opieki.
Epidemiologia mukowiscydozy – wprowadzenie
Mukowiscydoza (łac. cystic fibrosis, CF) jest najczęstszą dziedziczną chorobą genetyczną występującą w populacji osób rasy kaukaskiej123. Jest to postępująca, zagrażająca życiu choroba genetyczna, która wpływa głównie na układ oddechowy i pokarmowy4. Częstość występowania mukowiscydozy różni się znacznie w zależności od grupy etnicznej i regionu geograficznego5.
Dzięki znacznym postępom w leczeniu tej poważnej choroby w ostatnich dziesięcioleciach, epidemiologia i rokowanie uległy dramatycznej zmianie. Mukowiscydoza nie jest już chorobą wyłącznie pediatryczną67. Epidemiologiczne zmiany nastąpiły zarówno w zakresie zapadalności, która wydaje się zmniejszać w większości krajów, jak i przeżywalności pacjentów, która znacznie się poprawiła w ostatnich dziesięcioleciach7.
Odkrycie genu odpowiedzialnego za mukowiscydozę — genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) — 30 lat temu stanowiło ważny kamień milowy w historii CF. To odkrycie przyczyniło się i nadal będzie się przyczyniać do obserwowanych zmian epidemiologicznych poprzez wdrażanie polityk zdrowotnych opartych na genetyce, umożliwiających wczesną diagnostykę lub profilaktykę w rodzinach i/lub populacjach, a także poprzez pojawienie się terapii modulatorowych CFTR67.
Zachorowalność i chorobowość
Współczynnik zachorowalności na mukowiscydozę był tradycyjnie szacowany na 1/2500 żywych urodzeń w populacjach pochodzenia europejskiego89. Jednak dane z programów badań przesiewowych noworodków (NBS – Newborn Screening) dotyczących CF ujawniają, że zachorowalność wydaje się być niższa niż w przeszłości. Obecnie współczynnik zachorowalności na CF szacuje się średnio między 1/3000 a 1/6000 w takich populacjach89.
W Stanach Zjednoczonych rocznie diagnozuje się około 1000 nowych przypadków mukowiscydozy1011. Ponad 75% osób z CF zostaje zdiagnozowanych do 2 roku życia10. Od czasu wprowadzenia badań przesiewowych noworodków, odsetek osób zdiagnozowanych poprzez NBS wzrósł do prawie 2/3 wszystkich diagnoz11.
Chorobowość mukowiscydozy różni się znacznie w zależności od grupy etnicznej i regionu geograficznego:
- W populacjach kaukaskich, CF występuje u około 1 na 3000-4000 żywych urodzeń1112.
- Wśród Latynosów częstość występowania wynosi 1 przypadek na 9200-9500 osób12.
- W populacji Afroamerykanów – 1 przypadek na 15000-17000 osób12.
- Wśród Amerykanów pochodzenia azjatyckiego – 1 przypadek na 31000 osób12.
W Stanach Zjednoczonych choruje prawie 40000 dzieci i dorosłych z mukowiscydozą, a na całym świecie szacuje się, że zdiagnozowano tę chorobę u około 105000 osób w 94 krajach10. Szacunki z 2012 roku wskazują na około 33200 osób z CF żyjących w Stanach Zjednoczonych11.
Regionalne zróżnicowanie epidemiologiczne
Rozpowszechnienie mukowiscydozy różni się w poszczególnych regionach świata:
- W Europie częstość występowania mukowiscydozy szacuje się na około 8-12 przypadków na 100 000 mieszkańców13. W Wielkiej Brytanii występuje u 1 na 2500 osób, a we Francji wskaźnik waha się od 1/2500 na północnym zachodzie do 1/10000 na południowym wschodzie13.
- W krajach arabskich mukowiscydoza była zgłaszana prawie we wszystkich państwach ze współczynnikiem zachorowalności wahającym się od 1:2500 do 1:700014. Wskaźnik zapadalności wynosi 1 na 2500 żywych urodzeń w Jordanii i 1 na 5000 żywych urodzeń w Bahrajnie14.
- W Ameryce Łacińskiej występowanie waha się od 1:1600 do 1:14000 żywych noworodków, a w Meksyku wynosi 1:850015.
- W Azji mukowiscydoza występuje znacznie rzadziej, a jej epidemiologia nie została dobrze zbadana ze względu na niedodiagnozowanie i brak scentralizowanych rejestrów pacjentów z CF16. Częstość występowania CF w populacji azjatyckiej jest już znana jako znacznie niższa niż w populacji kaukaskiej i szacowana na 1:2560 do 1:350 00017.
Ogólnoświatowa zachorowalność na mukowiscydozę jest najwyższa w niektórych częściach Anglii (1:377) i najniższa wśród osób pochodzenia azjatyckiego na Hawajach (1:90 000)512.
Czynniki wpływające na epidemiologię mukowiscydozy
Obserwuje się znaczący spadek zapadalności na mukowiscydozę w obszarach, gdzie prowadzone są badania prenatalne lub badania przesiewowe nosicieli w populacji89. Trendy czasowe w zapadalności na CF były badane w kilku badaniach, z których większość zgłaszała spadek, choć nie wszystkie9.
Różne czynniki ryzyka, takie jak czystość rasowa, imigracja, integracja rasowa, mutacje i czasami czynniki środowiskowe, mogą być brane pod uwagę jako czynniki rozwoju choroby18.
Wyższe występowanie mukowiscydozy w populacji Afroamerykanów lub Amerykanów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rdzennymi Azjatami lub Afrykanami odzwierciedla domieszki genów od osób rasy białej12.
Badania przesiewowe i ich wpływ
Odkrycie genu CFTR zwiększyło skuteczność badań przesiewowych noworodków w kierunku CF poprzez wprowadzenie analizy DNA do protokołu badań przesiewowych, a tym samym poprawiło diagnostykę i leczenie CF19.
Pozytywne efekty badań przesiewowych noworodków w kierunku CF na krótko- i długoterminowe wyniki kliniczne są powszechnie uznawane i obejmują lepszy stan odżywienia, niższą niewydolność trzustki, lepszą funkcję płuc, niższe wskaźniki infekcji, mniej i krótsze hospitalizacje19.
Niektóre badania wykazały, że badania przesiewowe noworodków w kierunku CF skutkują wydłużeniem przeżycia, ale w większości krajów jest jeszcze za wcześnie, aby ocenić ich długoterminowy wpływ na przeżywalność19.
Przeżywalność i rokowanie
Rokowanie pacjentów z mukowiscydozą znacznie się poprawiło w ostatnich dziesięcioleciach89. Jednym z najbardziej uderzających dowodów tej zmiany jest znaczny wzrost odsetka dorosłych pacjentów, który obecnie przekracza 50% w większości krajów8. Proporcja dorosłych pacjentów wzrosła z 29,2% w 1986 roku do 49,7% w 2013 roku20.
Obecnie szacowany medianowy wiek przeżycia wynosi:
- 44,4 lat w Irlandii
- 47,3 lat w Wielkiej Brytanii
- 47,4 lat w USA
- 52,1 lat w Kanadzie9
Na lata 2010-2014 mediana przewidywanego przeżycia wynosi 39,3 lat21. Szacowany medianowy wiek przeżycia pacjentów z CF, który obecnie wynosi około 50 lat, powinien nadal się poprawiać w przyszłości, wraz z szybkim rozszerzaniem badań przesiewowych noworodków w kierunku CF na całym świecie w ciągu ostatniej dekady oraz dzięki niedawnemu pojawieniu się terapii modulatorami CFTR1922.
Mediana wieku pacjentów z CF w USA wynosi 17,9 lat, a niektórzy pacjenci mają nawet 85 lat20. W krajach arabskich mediana przeżycia jest niska i szacowana na 10-20 lat życia14.
Zróżnicowanie przeżywalności w zależności od płci i rasy
Manifestacje kliniczne są podobne w populacjach czarnoskórych i białych, z wyjątkiem gorszego stanu odżywienia obserwowanego u czarnoskórych pacjentów. Czarnoskórzy pacjenci z mukowiscydozą są młodsi w momencie diagnozy i mają gorszy stan odżywienia i funkcjonowanie płuc niż biali pacjenci. Nie jest jasne, czy wynika to z czynników genetycznych czy społeczno-ekonomicznych; niski status społeczno-ekonomiczny wiąże się ze znacznie gorszymi wynikami płucnymi u pacjentów z mukowiscydozą23.
W porównaniu z mężczyznami, kobiety z mukowiscydozą doświadczają większego pogorszenia funkcji płuc wraz z wiekiem i mają młodszy średni wiek w momencie śmierci. Chociaż sugerowano, że zwiększone wydzielanie hormonów w okresie dojrzewania u kobiet może zakłócać mechanizmy obronne układu odpornościowego, tym samym sprzyjając postępującemu zajęciu płuc, układ odpornościowy u pacjentów z mukowiscydozą jest zasadniczo nienaruszony23.
Rejestracja i nadzór epidemiologiczny
Opisywanie stanu zdrowia dużych populacji pacjentów jest możliwe częściowo dzięki wykorzystaniu krajowych rejestrów chorób. W przypadku mukowiscydozy wykorzystuje się raporty roczne z Fundacji Mukowiscydozy (CFF) w Stanach Zjednoczonych, Cystic Fibrosis Trust w Wielkiej Brytanii, Cystic Fibrosis Canada i dane z Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy24.
Porównania między krajami powinny być jednak dokonywane ostrożnie, ponieważ kraje mają różne systemy opieki zdrowotnej i praktyki leczenia, a rejestry będą różnić się sposobem zbierania danych (na przykład coroczne przeglądy lub na podstawie wizyt), poziomami kompletności i wartościami referencyjnymi stosowanymi dla wyników żywieniowych i płucnych24.
W niektórych częściach świata mukowiscydoza jest niedodiagnozowana, a rzeczywiste rozpowszechnienie choroby nie jest znane. Dotyczy to Ameryki Łacińskiej, Afryki i Indii. Brak wiedzy o chorobie, słaby dostęp do opieki zdrowotnej, diagnozy mylące, ogólnie wysoki poziom śmiertelności niemowląt i niska oczekiwana długość życia przyczyniają się do niedodiagnozowania choroby20.
W krajach arabskich brak krajowych rejestrów CF, o ile w ogóle istnieją, a także brak podłużnych danych z nich pochodzących, wpłynął na brak właściwych szacunków dotyczących tych pacjentów, nie wspominając o braku danych demograficznych i innych informacji, które byłyby przydatne w monitorowaniu zdrowia tych pacjentów, takich jak dane kliniczne lub związane z jakością życia lub innymi aspektami choroby25.
Wyzwania w nadzorowaniu mukowiscydozy
Rozpowszechnienie mukowiscydozy w krajach azjatyckich i afrykańskich jest rzadziej zgłaszane ze względu na niedodiagnozowanie i brak scentralizowanych rejestrów pacjentów z CF1626.
Analiza statystyczna różnych kontynentów dotycząca rozpowszechnienia CF wykazała, że Azja ma najniższy wskaźnik pacjentów z tą chorobą. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) nie ma szczegółowych informacji na temat rozpowszechnienia CF w Azji, chociaż może to wynikać z braku rejestracji27.
W porównaniu z innymi kontynentami Europa ma najwyższy poziom występowania CF. Wysokie rozpowszechnienie CF w Europie spowodowało, że kraje na tym kontynencie prowadzą intensywne programy badań przesiewowych w kierunku tej choroby28.
Powikłania i związane choroby
Choroba wątroby związana z CF
Dwa niedawne prospektywne badania kohortowe wyjaśniły nasze zrozumienie choroby wątroby związanej z CF (LD). Columbo i wsp. przeprowadzili badanie kohortowe z udziałem 177 pacjentów z CF bez znanej choroby wątroby związanej z CF, którzy byli następnie badani pod kątem rozwoju LD przez co najmniej 10 lat. Pacjenci byli klinicznie oceniani co 3 miesiące, testy funkcji wątroby (LFT) wykonywano co 6 miesięcy, a coroczne spirometrie, zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej, posiewy plwociny i badania ultrasonograficzne jamy brzusznej29.
LD definiowano jako co najmniej dwa z następujących kryteriów występujących dwa razy w ciągu roku: hepatomegalia w badaniu potwierdzonym przez USG; nieprawidłowe wyniki LFT (powyżej górnej granicy normy); USG jamy brzusznej z wynikami innymi niż hepatomegalia zgodne z LD. U 48 pacjentów rozwinęła się LD w trakcie obserwacji, ze współczynnikiem zapadalności 1,8% (95% CI 1,3-2,4) (liczba przypadków na 100 osobolat). Współczynnik zapadalności spadł po 10 roku życia. Historia niedrożności smółkowej, płeć męska i ciężkie mutacje były związane z rozwojem LD29.
Ciąża u pacjentek z CF
Cztery niedawne badania kohortowe wyjaśniły częstość i wyniki ciąży u pacjentek z CF. Badania te przedstawiają dane z czterech krajów (Stany Zjednoczone, Francja, Norwegia i Szwecja). Uzupełniają one dane już istniejące w literaturze z Anglii i Kanady30.
Razem te cztery badania potwierdzają wcześniejsze prace zauważające, że ciąża u kobiet z CF staje się coraz częstsza i jest ogólnie dobrze tolerowana, szczególnie u tych kobiet z prawidłową do umiarkowanej dysfunkcją płuc. W badaniu amerykańskim nasza grupa wykazała, że po uwzględnieniu ciężkości choroby, pacjentki z CF, które zaszły w ciążę, nie doświadczyły gorszego przeżycia niż te, które nie zaszły w ciążę30.
Ciąża nie była związana z gorszym przeżyciem w żadnej podgrupie; jednak ponad 40% matek nie przeżyło do 10. urodzin swojego dziecka, jeśli ich FEV1 wynosił 40% wartości należnej. W kohorcie norwesko-szwedzkiej 75% kobiet, które chciały zajść w ciążę, odniosło sukces30.
Nowotwory przewodu pokarmowego
Ryzyko nowotworów przewodu pokarmowego u pacjentów z CF dobrze opisali w 1995 roku Neglia i wsp. Autorzy tej podstawowej pracy niedawno opublikowali 10-letnie badanie follow-up (1990-1999) obejmujące 28 858 pacjentów z CF, w tym obecnie pacjentów, którzy przeszli przeszczepienie narządów litych31.
Przypadki nowotworów były prospektywnie zbierane i potwierdzane raportem patologicznym. Autorzy potwierdzili wcześniejsze wyniki, zauważając standaryzowane współczynniki zapadalności (SIR) dla nowotworów wywodzących się z przewodu pokarmowego31.
SIR to stosunek liczby zaobserwowanych nowych nowotworów do liczby oczekiwanych na podstawie wieku, płci i roku kalendarzowego (SIR wynoszący 1,0 oznacza brak zwiększonego ryzyka). Średni wiek diagnozy nowotworu przewodu pokarmowego wynosił 39,3 lat (zakres 19-62 lat). W sumie odnotowano 23 nowotwory przewodu pokarmowego na 200 999 osobolat obserwacji w trakcie badania (głównie z jelita cienkiego, okrężnicy i dróg żółciowych)31.
Ryzyko rozwoju nowotworów u pacjentów z mukowiscydozą jest 5-10 razy wyższe niż w populacji ogólnej, a nawet większe u pacjentów z CF otrzymujących leki immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów (30-krotnie zwiększone ryzyko w stosunku do populacji ogólnej)3.
Fundacja Mukowiscydozy zadeklarowała CF jako dziedziczny zespół raka jelita grubego. Badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego powinny być rozpoczynane u pacjentów z CF w wieku 40 lat, a u pacjentów z CF po przeszczepieniu płuc z obniżoną odpornością, którzy są szczególnie narażeni na raka, w wieku 30 lat32.
Perspektywy i kierunki badań
Badania epidemiologiczne w mukowiscydozie nadal dostarczają informacji na temat opieki nad pacjentami i badań klinicznych oraz generują nowe hipotezy dotyczące patofizjologii. Ostatnie badania dostarczyły informacji na temat prognozowania przeżycia i modyfikatorów choroby (status społeczno-ekonomiczny, ekspozycje środowiskowe i genotyp CF)33.
Firma Clarivate Epidemiology analizuje rozpowszechnienie mukowiscydozy w 45 krajach na całym świecie. Raportuje ona rozpowszechnienie mukowiscydozy dla każdego kraju, a także liczby przypadków w skali roku prognozowane dla populacji krajowej34.
GlobalData epidemiologists prognozuje, że zdiagnozowane przypadki rozpowszechnienia CF w siedmiu głównych rynkach (7MM: USA, Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania, Wielka Brytania i Kanada) będą rosły w rocznym tempie wzrostu (AGR) 0,51% w ciągu następnych 10 lat, z 69 134 przypadków w 2020 r. do 72 659 przypadków w 2030 r.35.
W przypadku typu mutacji CF w 2020 r. F508del była najbardziej rozpowszechnioną mutacją genu, stanowiącą 80,51% zdiagnozowanych przypadków zapadalności na CF w 7MM35.
Istnieje wyraźna potrzeba dalszych badań związanych z CF w krajach arabskich, ze szczególnym uwzględnieniem badań longitudinalnych, które pomogą w lepszym zrozumieniu powikłań związanych z CF, jakości życia i oczekiwanej długości życia. Rejestry CF, na poziomie lokalnym i regionalnym, są również niezbędne, aby ustalić rzeczywistą liczbę pacjentów z CF w krajach arabskich25.
Pojawienie się ukierunkowanych terapii ma dalej poprawić przeżywalność pacjentów w przyszłości19. Szacowany średni wiek przeżycia pacjentów z CF, który obecnie wynosi około 50 lat, ma się nadal poprawiać w przyszłości, wraz z szybkim rozwojem badań przesiewowych noworodków w kierunku CF na całym świecie w ciągu ostatniej dekady i niedawnym pojawieniem się terapii modulatorami CFTR22.
Profil epidemiologiczny CF zmienił się znacznie w ostatnich dziesięcioleciach. Choroba ta nie jest już najczęstszą poważną chorobą u dzieci, ale jest teraz również poważną chorobą genetyczną wśród dorosłych22.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.