Leukodystrofia metachromatyczna
Zapobieganie i profilaktyka
Leukodystrofia metachromatyczna (MLD) to rzadka, postępująca choroba neurodegeneracyjna o podłożu genetycznym, spowodowana mutacjami w genie ARSA, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Kluczowym elementem profilaktyki jest poradnictwo genetyczne, zwłaszcza w rodzinach z historią MLD, umożliwiające identyfikację nosicieli oraz przeprowadzenie badań prenatalnych, takich jak ocena aktywności enzymatycznej w amniocytach lub kosmkach trofoblastu oraz analiza mutacji genów. Wczesna diagnoza, możliwa dzięki badaniom przesiewowym noworodków, jest niezbędna do skutecznego wdrożenia terapii, co znacząco poprawia rokowanie. Badania wskazują, że przesiew noworodków w kierunku MLD jest opłacalny i rekomendowany przez ekspertów, gdyż umożliwia szybkie rozpoczęcie leczenia przed pojawieniem się objawów klinicznych.
Profilaktyka Leukodystrofii Metachromatycznej
Leukodystrofia metachromatyczna (MLD) jest rzadką, postępującą chorobą neurodegeneracyjną o podłożu genetycznym, spowodowaną obustronną mutacją patogenną w genie ARSA (Arylosulfataza A). Choroba ta prowadzi do stopniowej utraty zdolności chodzenia, mówienia i interakcji z otoczeniem.12 Jako że MLD jest chorobą dziedziczoną (genetyczną), nie istnieją metody zapobiegania jej wystąpieniu. Profilaktyka leukodystrofii metachromatycznej koncentruje się głównie na poradnictwie genetycznym, wczesnym diagnozowaniu oraz szybkim wdrożeniu dostępnych metod leczenia.3
Poradnictwo genetyczne
Poradnictwo genetyczne stanowi kluczowy element profilaktyki leukodystrofii metachromatycznej. Jest ono szczególnie istotne dla rodzin, w których występuje ta choroba.45 Leukodystrofia metachromatyczna dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, a przyczyną choroby mogą być różne mutacje genetyczne. Jeśli posiadasz biologicznego członka rodziny z MLD, warto rozważyć poradnictwo genetyczne przed podjęciem decyzji o posiadaniu biologicznego dziecka, aby sprawdzić, czy jesteś nosicielem mutacji genetycznej.34
W ramach poradnictwa genetycznego omawiane są również dostępne metody badań prenatalnych. Możliwe jest przeprowadzenie testów wykrywających niedobór aktywności enzymatycznej w amniocytach lub kosmkach trofoblastu, a także analizy mutacji genów.4
Badania nosicielstwa
Dostępne są testy nosicielstwa dla osób zainteresowanych ustaleniem, czy są nosicielami zmutowanego genu ARSA. Poradnictwo genetyczne jest dostępne dla rodziców, którzy mają dotknięte chorobą dziecko lub obawiają się, że mogą być nosicielami genu ARSA.6 Dzięki tym badaniom możliwe jest określenie ryzyka przekazania choroby przyszłemu potomstwu i podjęcie świadomych decyzji reprodukcyjnych.
Wczesna diagnostyka i badania przesiewowe noworodków
Wczesna diagnoza i leczenie MLD są związane z lepszymi wynikami klinicznymi.1 Badacze, lekarze i rodziny dzieci z MLD apelują o wprowadzenie badań przesiewowych dla wszystkich noworodków, aby umożliwić wczesne wykrycie choroby.72
Obecnie w niektórych krajach wykonuje się badanie krwi z nakłucia pięty u wszystkich noworodków w celu przesiewowego wykrywania różnych chorób genetycznych, takich jak niedokrwistość sierpowata i mukowiscydoza, jednak nie MLD. Niedawno opublikowane badanie wykazało, że badania przesiewowe wszystkich noworodków w kierunku MLD byłyby opłacalne dla systemów opieki zdrowotnej.7
Panel ekspertów popiera rozwój badań przesiewowych noworodków w celu przyspieszenia czasu do diagnozy i leczenia.1 W świetle danych zebranych przez 12 lat, które potwierdzają, że pozytywne efekty terapii genowej utrzymują się w czasie, priorytetem staje się wczesne diagnozowanie choroby, aby zmaksymalizować skuteczność leczenia.2
Znaczenie wczesnej diagnostyki
Wczesna diagnostyka jest kluczowym elementem profilaktyki leukodystrofii metachromatycznej, ponieważ opóźnienie w diagnozie może nieodwracalnie wykluczyć możliwość interwencji za pomocą terapii genowej. Jak podkreślają eksperci: „Dzięki badaniom mamy dostępną terapię, która może zmienić przebieg poważnej i niestety śmiertelnej bez interwencji choroby, ale skuteczną tylko wtedy, gdy zostanie zastosowana na czas. Dlatego niezwykle ważne jest, aby jak najszybciej wprowadzić test przesiewowy noworodków w kierunku MLD, w celu zdiagnozowania choroby, gdy jeszcze się nie ujawniła.”2
Dostępne metody leczenia jako profilaktyka wtórna
Obecnie istnieją metody leczenia, które – jeśli zostaną zastosowane odpowiednio wcześnie – mogą znacząco wpłynąć na przebieg choroby i zapobiegać jej postępowi. Dostępne opcje terapeutyczne zależą od podtypu MLD i stadium klinicznego choroby.1
Terapia genowa
W przypadku MLD o wczesnym początku, w tym podtypów późno niemowlęcych i wczesno młodzieńczych, należy rozważyć terapię genową ex vivo u pacjentów przedobjawowych, jeśli jest ona dostępna.1 Niedawno Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwszą terapię genową do leczenia MLD – LENMELDY.89
LENMELDY to jednorazowa terapia genowa opracowana do leczenia dzieci z przedobjawową późną postacią niemowlęcą, przedobjawową wczesną postacią młodzieńczą i wczesną objawową wczesną postacią młodzieńczą MLD, określaną jako postać o wczesnym początku. LENMELDY jest wytwarzany specjalnie dla każdego dziecka, przy użyciu własnych krwiotwórczych komórek macierzystych dziecka, do których dodawane są funkcjonalne kopie genu ARSA. Może to umożliwić produkcję wystarczającej ilości enzymu ARSA, aby zatrzymać lub spowolnić progresję objawów MLD.9
Wyniki terapii genowej są obiecujące. W badaniu skuteczności LENMELDY wszystkie dzieci, które otrzymały lek, żyły w wieku 6 lat, w porównaniu do zaledwie połowy tych, które go nie otrzymały. Większość leczonych dzieci mogła chodzić bez żadnej pomocy i miała prawidłowe umiejętności językowe.8
Transplantacja komórek krwiotwórczych
W przypadku MLD o późnym początku, w tym podtypów późno młodzieńczych i dorosłych, należy rozważyć transplantację komórek krwiotwórczych (HCT) u pacjentów z minimalnym lub żadnym zajęciem przez chorobę.1 Wczesna interwencja, zanim pojawią się objawy neurologiczne, jest kluczowa dla osiągnięcia lepszych wyników leczenia.
Monitorowanie dzieci zagrożonych MLD
Opracowano wytyczne dotyczące monitorowania przedobjawowego dzieci dotkniętych MLD, a także postępowania klinicznego z pacjentami objawowymi.1 Regularne monitorowanie dzieci z grupy ryzyka umożliwia wczesne wykrycie pierwszych objawów choroby i szybkie wdrożenie dostępnych metod leczenia.
Przyszłe dane oparte na dowodach i ewolucja tych zaleceń będą ważne dla stratyfikacji opcji leczenia klinicznego i poprawy opieki klinicznej nad pacjentami z MLD.1
Podsumowanie działań profilaktycznych
Profilaktyka leukodystrofii metachromatycznej obejmuje szereg działań mających na celu wczesne wykrycie choroby i zapobieganie jej postępowi:341
- Poradnictwo genetyczne dla rodzin, w których występuje MLD
- Badania nosicielstwa dla osób z grupy ryzyka
- Wdrażanie badań przesiewowych noworodków w kierunku MLD
- Wczesna diagnostyka i monitorowanie dzieci z grupy ryzyka
- Szybkie wdrażanie dostępnych metod leczenia (terapia genowa, transplantacja komórek krwiotwórczych) u pacjentów przedobjawowych lub z minimalnymi objawami
Choć nie można zapobiec wystąpieniu leukodystrofii metachromatycznej, wczesna identyfikacja osób zagrożonych, odpowiednie poradnictwo genetyczne oraz szybka diagnostyka i leczenie mogą znacząco poprawić rokowanie i jakość życia pacjentów z tą rzadką chorobą neurodegeneracyjną.28
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Consensus guidelines for the monitoring and management of metachromatic leukodystrophy in the United States – PubMedhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38613540/
Metachromatic leukodystrophy (MLD) is a fatal, progressive neurodegenerative disorder caused by biallelic pathogenic mutations in the ARSA (Arylsulfatase A) gene. […] Early diagnosis and treatment for MLD is associated with improved clinical outcomes. […] The panel supported the development of newborn screening to accelerate the time to diagnosis and treatment. […] In early onset MLD, including late infantile and early juvenile subtypes, ex vivo gene therapy should be considered for presymptomatic patients where available. […] In late-onset MLD, including late juvenile and adult subtypes, hematopoietic cell transplant (HCT) should be considered for patients with no or minimal disease involvement. […] This document summarizes current guidance on the presymptomatic monitoring of children affected by MLD as well as the clinical management of symptomatic patients. Future data-driven evidence and evolution of these recommendations will be important to stratify clinical treatment options and improve clinical care.
- #2 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) and gene therapy: a game-changing treatment backed by NEJMâTiming Is Everything | EurekAlert!https://www.eurekalert.org/news-releases/1081556
If administered early, gene therapy has the potential to change the medical history of children born with metachromatic leukodystrophy (MLD), a rare and lethal neurodegenerative disease of genetic origin which leads to the progressive loss of the ability to walk, talk and interact. […] In the light of these data collected over 12 years, which confirm that the positive effects of gene therapy are maintained over time, it becomes a priority to diagnose the disease early so as to maximize the effectiveness of treatment. […] „Thanks to research, we have a therapy available that can change the course of a serious and unfortunately fatal disease without intervention, but only effective if acted upon in time. This is why it is essential to have a newborn screening test for MLD as soon as possible, in order to diagnose the disease when it has not yet manifested itself,’ said Alessandro Aiuti. A delay in diagnosis can, in fact, irretrievably preclude the possibility of intervening with gene therapy.
- #3 Metachromatic Leukodystrophy: What It Is, Causes & Symptomshttps://my.clevelandclinic.org/health/diseases/6067-metachromatic-leukodystrophy
As metachromatic leukodystrophy is a genetic (inherited) condition, theres nothing you can do to prevent it. […] If you have a biological family member with MLD, you may want to consider genetic counseling if youre thinking of having a biological child to see if youre a carrier of the genetic mutation.
- #4 Metachromatic Leukodystrophy Treatment & Management: Medical Care, Consultations, Preventionhttps://emedicine.medscape.com/article/951840-treatment
Genetic counseling is important to inform the family regarding the risk for occurrence in future pregnancies. Metachromatic leukodystrophy is transmitted as an autosomal-recessive trait. Multiple genetic mutations have been implicated as causes of this disorder. […] Available methods of prenatal testing should be discussed. Tests for a deficiency in enzyme activity in amniocytes or amniotic chorionic villi and gene mutation analysis may be available.
- #5 Metachromatic leukodystrophy Information | Mount Sinai – New Yorkhttps://www.mountsinai.org/health-library/diseases-conditions/metachromatic-leukodystrophy
Genetic counseling is recommended if you have a family history of this disorder.
- #6 Metachromatic leukodystrophy | EBSCO Research Startershttps://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/metachromatic-leukodystrophy
Carrier testing is available for individuals who are interested in learning if they carry an altered ARSA gene. […] Genetic counseling is available for parents who have an affected child or are concerned about being a carrier for the ARSA gene.
- #7 Treatment for MLD: How a $3.42M drug cures the fatal genetic disorderhttps://www.medicalnewstoday.com/articles/how-a-gene-therapy-cures-infants-with-fatal-genetic-disease-mld
Doctors and families affected by this condition are calling for all children to be screened for MLD at birth. […] Researchers, doctors, and the families of children with MLD have therefore called for the screening of all newborn babies. […] Currently, a heel-prick blood test of all newborns in the U.K. is used to screen for nine genetic conditions, including sickle cell disease and cystic fibrosis, but not MLD. […] A recently published study, which Dr. Jones co-authored, concluded that screening all newborns for MLD would be cost-effective for the NHS.
- #8 Gene therapy for metachromatic leukodystrophy came too late for my daughter. It’s still miraculous. | Opinionhttps://www.inquirer.com/opinion/commentary/gene-therapy-metachromatic-leukodystrophy-calliope-joy-foundation-20240403.html
Recently, the Food and Drug Administration approved the first gene therapy to treat a fatal childhood inherited brain disease called metachromatic leukodystrophy (MLD). […] For me and other families of children who have MLD, the news of the FDAs approval of the new treatment, Lenmeldy, is cause for rejoicing. For the first time since this disease so cruelly reshaped my family, I can say these words aloud: There is an FDA-approved therapy for MLD. […] And what Lenmeldy does is nothing short of miraculous. In a trial of its effectiveness, all children who received Lenmeldy were alive at 6 years of age, relative to only half of those who didnt receive it. Most of the treated children could walk without any help and had normal language skills.
- #9 About metachromatic leukodystrophy (MLD)https://lenmeldy.com/what-is-mld/
LENMELDY is a one-time gene therapy developed to treat children with pre-symptomatic late infantile, pre-symptomatic early juvenile and early symptomatic early juvenile, referred to as early-onset, metachromatic leukodystrophy (MLD). […] LENMELDY is made specifically for each child, using the childâs own blood stem cells, and adding functional copies of the ARSA gene to their cells. This may allow you to produce sufficient ARSA enzyme to stop or slow the progression of MLD symptoms.