Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Takalcytol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania takalcytolu

Takalcytol wykazuje aktywność farmakologiczną w bardzo małych dawkach. Maksymalna dawka terapeutyczna dla osoby o masie ciała 60 kg, przy założeniu 1% wchłaniania, wynosi zaledwie 0,003 µg/kg m.c. i jest zbliżona do dawki nie wywołującej efektów w badaniach toksyczności przewlekłej. Przy nieznacznie wyższych dawkach obserwowano już systemowe działania charakterystyczne dla witaminy D3. Z tego powodu nie można jednoznacznie określić przedziału bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Curatoderm.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) ustalono następujące wartości LD50 dla takalcytolu:

• około 3200 µg/kg po podaniu doustnym
• 559-1086 µg/kg po podaniu dożylnym
• 100-420 µg/kg po podaniu podskórnym

²

Objawy toksyczności ostrej wynikają przede wszystkim z hiperkalcemii i obejmują: podwyższone stężenie wapnia i fosforanów nieorganicznych w surowicy i moczu oraz odkładanie się wapnia w kanalikach nerkowych, naczyniach wieńcowych, aorcie i innych narządach.³

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

Przeprowadzono szereg badań nad toksycznością podawanego podskórnie i przezskórnie takalcytolu. W przypadku podania podskórnego (gdzie dostępność biologiczna wynosi 95-100%) u szczurów zastosowano:

• dawki od 0,5 µg/kg przez okres 3 miesięcy
• dawki 0,1 µg/kg przez okres 12 miesięcy

⁴

W badaniach nad podawaniem przezskórnym u szczurów (dostępność biologiczna około 30%) stosowano dawki do 5 µg/kg przez 3 miesiące. Ustalono, że dawka nie wywołująca efektu (NOEL) wynosiła odpowiednio 0,004, 0,004 i 0,008 µg/kg m.c.⁵

U psów przeprowadzono badania z podskórnym podaniem takalcytolu w dawkach:

• do 0,5 µg/kg przez okres 3 miesięcy
• do 0,025 µg/kg przez okres 12 miesięcy

W tych przypadkach dawka nie wywołująca efektu wynosiła odpowiednio 0,02 i 0,01 µg/kg m.c.⁶

Po zastosowaniu większych dawek obserwowano szereg objawów toksyczności, takich jak:

• Zaburzenia biochemiczne: hiperkalcemia, hiperfosfatemia
• Zmiany w nerkach: złogi wapniowe w kanalikach nerkowych
• Zmiany kostne: przerost kości (kość udowa, mostek)
• Wtórne powikłania narządowe:
  • złogi wapniowe (w aorcie, tętnicach wieńcowych, tchawicy, oskrzelach, rogówce, żołądku)
  • atrofia (grasicy, śledziony, wątroby, narządów płciowych)
• Efekt swoisty dla gryzoni: wydłużenie siekaczy

⁷

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzone badania mutagenności takalcytolu, obejmujące test Amesa oraz test mutacji chromosomalnych, nie wykazały potencjału mutagennego tej substancji. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem karcynogennym takalcytolu.⁸

Wpływ na rozrodczość

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i króliki) z podskórnym podawaniem takalcytolu nie wykazały, aby substancja ta posiadała właściwości:

• embriofetotoksyczne
• wywierające wpływ poporodowy na potomstwo
• powodujące zaburzenia płodności

⁹

Zbadano również stopień przenikania takalcytolu przez łożysko oraz przenikania do mleka matki u szczurów. Ustalono, że stężenia tej substancji oznaczone w organizmie płodu i w mleku były znacząco niższe niż jej stężenie w osoczu matki.¹⁰