Właściwości farmakokinetyczne
Solifenacyna

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych solifenacyny bursztynianu, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także właściwości liniowe lub nieliniowe oraz parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów.^{1 2}

Wchłanianie

Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (C_max) po doustnym podaniu tabletek zawierających solifenacyny bursztynian osiągane jest po 3 do 8 godzinach od momentu przyjęcia. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) jest niezależny od dawki. Wartości C_max oraz pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%. Istotne jest, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości C_max i AUC, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.^{3 4}

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l, co wskazuje na znaczącą dystrybucję poza naczynia krwionośne. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami wskazuje na niewielką ilość wolnej frakcji leku dostępnej do działania farmakologicznego, ale również ogranicza jej usuwanie przez nerki.^{5 6}

Metabolizm

Solifenacyna w większości metabolizowana jest w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 45 do 68 godzin.⁷

Po podaniu doustnym solifenacyny zidentyfikowano w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy metabolity nieaktywne farmakologicznie: N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny.^{8 9}

Eliminacja

Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem ¹⁴C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej. Pozostałe metabolity w moczu to: około 18% N-tlenku, 9% 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% 4R-hydroksymetabolitu (aktywny metabolit).^{10 11}

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji czynnej we krwi.^{12 13}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Badania przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u osób młodych (w wieku poniżej 55 lat).¹⁴

Średnia szybkość wchłaniania, wyrażona jako t_max, była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były jednak istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania.^{15 16}

Płeć

Badania wykazały, że farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Oznacza to, że zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn parametry farmakokinetyczne są podobne i nie wymagają dostosowania dawki w zależności od płci.^{17 18}

Rasa

Podobnie jak w przypadku płci, farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Badania potwierdziły, że pochodzenie etniczne nie wpływa na parametry farmakokinetyczne solifenacyny, co oznacza, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od rasy.^{19 20}

Zaburzenia czynności nerek

Wartości AUC i C_max solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. Oznacza to, że u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki.²¹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się:²²

• zwiększeniem C_max o około 30%
• zwiększeniem AUC o ponad 100%
• wydłużeniem t_1/2 o ponad 60%

²³

Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.^{24 25}

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:²⁶

• wartość C_max nie ulegała zmianie
• wartość AUC zwiększała się o 60%
• okres półtrwania (t_1/2) wydłużał się dwukrotnie

²⁷

Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{28 29}

Farmakokinetyka solifenacyny w produktach złożonych

Solifenacyna w skojarzeniu z tamsulosyną

W przypadku produktów złożonych zawierających solifenacynę bursztynianu (6 mg) i tamsulosyny chlorowodorek (0,4 mg), przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące wzajemnych interakcji między substancjami czynnymi.³⁰

Po podaniu wielokrotnym skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, wartości parametrów farmakokinetycznych wynosiły:³¹

• t_max solifenacyny: 4,27-4,76 godziny
• t_max tamsulosyny: 3,47-5,65 godziny
• C_max solifenacyny: 26,5-32,0 ng/ml
• C_max tamsulosyny: 6,56-13,3 ng/ml
• AUC solifenacyny: 528-601 ng.h/ml
• AUC tamsulosyny: 97,1-222 ng.h/ml

³²

Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%, natomiast szacuje się, że wchłanianiu ulega 70%-79% dawki tamsulosyny.³³

Przeprowadzono również badanie dotyczące wpływu posiłków na farmakokinetykę skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku. Po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu obserwowano zwiększenie C_max tamsulosyny o 54% oraz AUC o 33%, w porównaniu do podania na czczo. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny. Parametry farmakokinetyczne solifenacyny nie zmieniły się zarówno po niskotłuszczowym, niskokalorycznym, jak i po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu.^{34 35}

Farmakokinetyka solifenacyny w formie zawiesiny doustnej

W przypadku zawiesiny doustnej solifenacyny, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po doustnym podaniu u dorosłych występuje po 4 do 12 godzinach. Czas t_max jest niezależny od dawki. Pozostałe parametry farmakokinetyczne są podobne do tych obserwowanych dla tabletek.³⁶

Farmakokinetyka pediatryczna

Farmakokinetyka solifenacyny po dostosowaniu dawkowania do masy ciała u dzieci i młodzieży z OAB (w wieku 5 lat i starsi) i NDO (w wieku od 2 do 18 lat) była podobna do obserwowanej u dorosłych, z nieco krótszym t_max i t_1/2. Różnice te nie były istotne klinicznie.³⁷

Podsumowanie interakcji farmakokinetycznych