Właściwości farmakodynamiczne
Solifenacyna

Mechanizm działania solifenacyny

Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego (muskarynowego). Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3.¹

Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.²

Solifenacyna ma największe powinowactwo do receptorów muskarynowych M3, a w dalszej kolejności do receptorów M1 i M2.³

Selektywność solifenacyny wobec receptorów muskarynowych

Badania farmakologiczne in vitro i in vivo wykazały, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptorów muskarynowych. Wybiórczość tej substancji potwierdza fakt, że charakteryzuje się ona niskim powinowactwem lub brakiem powinowactwa do różnych innych badanych receptorów i kanałów jonowych.⁴

Selektywność ta ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa solifenacyny, gdyż pozwala uniknąć wielu potencjalnych działań niepożądanych związanych z nieselektywnym blokowaniem receptorów cholinergicznych.⁵

Działanie farmakodynamiczne solifenacyny

Solifenacyna wykazuje korzystne działanie w zaburzeniach fazy napełnienia pęcherza, będących skutkiem aktywacji receptorów M3 w pęcherzu moczowym przez acetylocholinę pozaneuronalną. Acetylocholina pozaneuronalna (uwalniana przez komórki inne niż neurony) wzmacnia funkcję sensoryczną nabłonka pęcherza moczowego, co powoduje parcie na pęcherz i zwiększa częstotliwość oddawania moczu.⁶

Skuteczność kliniczna solifenacyny

Leczenie solifenacyną w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym.⁷

Efektywność kliniczna solifenacyny dotyczyła zarówno dawki 5 mg, jak i dawki 10 mg, które powodowały statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia, a działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni.⁸

W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność solifenacyny utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy.⁹

Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę.¹⁰

Wpływ na parametry jakości życia

Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego solifenacyną wpływało korzystnie na liczne parametry jakości życia pacjentów, takie jak:¹¹

• ogólne poczucie zdrowia
• wpływ nietrzymania moczu na jakość życia
• ograniczenia pełnionej roli
• ograniczenia natury fizycznej
• ograniczenia społeczne
• emocje
• ciężkość objawów
• nasilenie objawów
• jakość snu i/lub witalność

¹²

Wyniki badań klinicznych solifenacyny

W czterech kluczowych badaniach klinicznych III fazy oceniano skuteczność solifenacyny w dawkach 5 mg i 10 mg w porównaniu do placebo, a także w niektórych z nich – do tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 tygodni.¹³

Parametry oceny skuteczności

W badaniach klinicznych oceniano następujące parametry skuteczności solifenacyny:¹⁴

Wyniki badań wskazują na istotną poprawę w zakresie wszystkich ocenianych parametrów dla obu dawek solifenacyny (5 mg i 10 mg) w porównaniu do placebo.¹⁵

Zależność efektu od dawki

Obserwowano zależność efektu od dawki, przy czym dawka 10 mg solifenacyny wykazywała nieco większą skuteczność niż dawka 5 mg w większości ocenianych punktów końcowych. Jednakże oba poziomy dawkowania wykazały istotną statystycznie poprawę w porównaniu z placebo.¹⁶

Solifenacyna w terapii skojarzonej z tamsulosyną

Solifenacyna jest również stosowana w terapii skojarzonej z tamsulosyną w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych (ang. Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) w fazie napełnienia pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH).¹⁷

Mechanizm działania terapii skojarzonej

Solifenacyna i tamsulosyna mają niezależne od siebie, uzupełniające się mechanizmy działania w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych:¹⁸

• Solifenacyna wykazuje korzystne działanie w zaburzeniach fazy napełnienia pęcherza, będących skutkiem aktywacji receptorów M3 w pęcherzu moczowym przez acetylocholinę pozaneuronalną. Acetylocholina pozaneuronalna wzmacnia funkcję sensoryczną nabłonka pęcherza moczowego, co powoduje parcie na pęcherz i zwiększa częstotliwość oddawania moczu.
• Tamsulosyna wpływa korzystnie na objawy związane z fazą opróżniania pęcherza (zwiększa maksymalny przepływ cewkowy), usuwając ucisk poprzez rozluźnienie mięśni gładkich gruczołu krokowego, szyi pęcherza moczowego i cewki moczowej. Tamsulosyna wpływa również korzystnie na objawy związane z fazą napełnienia pęcherza.

¹⁹

Skuteczność terapii skojarzonej

Skuteczność skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku wykazano w kluczowym badaniu fazy III, u pacjentów z objawami ze strony dolnych dróg moczowych związanymi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, z objawami związanymi z fazą opróżniania (niedrożność) oraz z fazą napełnienia pęcherza (podrażnienia), o nasileniu nie mniejszym niż: ≥8 mikcji/dobę i ≥2 epizody gwałtownego parcia na pęcherz/dobę.²⁰

Terapia skojarzona wykazała statystycznie istotną poprawę wyników w stosunku do wyników sprzed badania i w porównaniu do grupy placebo, dla następujących punktów końcowych:²¹

• Punkty pierwszorzędowe:
  • Suma punktów według kwestionariusza International Prostate Symptom Score (IPPS)
  • Total Urgency and Frequency Score (TUFS)
• Punkty drugorzędowe:
  • Gwałtowne parcie na mocz
  • Częstotliwość mikcji
  • Średnia objętość mikcji
  • Nykturia
  • Podsuma IPPS dotycząca fazy opróżniania pęcherza
  • Podsuma IPPS dotycząca fazy napełnienia pęcherza
  • Jakość życia (QoL) według kwestionariusza IPPS
  • Ocena uciążliwości
  • Ocena jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL)

²²

Skojarzenie solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku okazało się skuteczniejsze niż monoterapia tamsulosyną w postaci doustnej z systemem kontrolowanego wchłaniania (OCAS) w łagodzeniu objawów mierzonych według kwestionariusza TUFS oraz w korzystnym wpływie na częstotliwość mikcji, średnią objętość mikcji i podsumę IPPS dotyczącą fazy napełnienia pęcherza.²³

Ponadto, zgodnie z oczekiwaniami, skojarzenie solifenacyny i tamsulosyny było co najmniej tak samo skuteczne jak tamsulosyna w postaci OCAS pod względem całkowitego wyniku IPPS (p<0,001).²⁴

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna solifenacyny

Solifenacyna jest klasyfikowana według różnych systemów jako:²⁵

• Grupa farmakoterapeutyczna:
  • Leki działające rozkurczowo na drogi moczowe
  • Leki urologiczne, leki stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu
• Kod ATC: G04BD08

²⁶

W przypadku leczenia skojarzonego solifenacyny z tamsulosyną klasyfikacja jest następująca:²⁷

• Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora α-adrenergicznego
• Kod ATC: G04CA53

²⁸