Właściwości farmakokinetyczne
Ryluzol

Właściwości farmakokinetyczne ryluzolu

Ryluzol jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane u zdrowych ochotników oraz w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega ryluzol w organizmie człowieka.¹

Ogólny profil farmakokinetyczny

Stężenia ryluzolu w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki, a profil farmakokinetyczny pozostaje niezależny od wielkości zastosowanej dawki. Przy podawaniu wielokrotnym (50 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) stężenie niezmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po podaniu jednorazowym. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – w czasie krótszym niż 5 dni.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ryluzol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynoszące 173 ± 72 (SD) ng/ml osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut od podania. Biodostępność ryluzolu jest stosunkowo wysoka – wchłonięciu ulega około 90% podanej dawki, przy czym bezwzględna biodostępność wynosi 60 ± 18%.³

Warto zauważyć, że pokarm, szczególnie bogaty w tłuszcze, istotnie wpływa na farmakokinetykę ryluzolu. Jednoczesne przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadzi do zmniejszenia zarówno szybkości, jak i stopnia wchłaniania substancji. Objawia się to zmniejszeniem wartości Cmax o 44% oraz redukcją AUC (pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu) o 17%.⁴

Dystrybucja

Ryluzol po wchłonięciu ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie. Istotną cechą z punktu widzenia jego działania terapeutycznego jest zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, co umożliwia uzyskanie stężeń terapeutycznych w ośrodkowym układzie nerwowym. Objętość dystrybucji ryluzolu jest znaczna i wynosi około 245 ± 69 l (3,4 l/kg).⁵

Ryluzol charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 97% substancji występuje w formie związanej. Główne białka, z którymi wiąże się ryluzol, to albuminy oraz lipoproteiny.⁶

Metabolizm

Głównym związkiem występującym w osoczu krwi jest niezmieniony ryluzol, który podlega stosunkowo szybkim procesom metabolicznym. Metabolizm substancji przebiega w dwóch głównych etapach:⁷

• Utlenianie przy udziale enzymów cytochromu P450
• Sprzęganie powstałych metabolitów z kwasem glukuronowym

⁸

Badania in vitro z zastosowaniem preparatów wątroby ludzkiej jednoznacznie wskazują, że głównym izoenzymem cytochromu P450 zaangażowanym w metabolizm ryluzolu jest cytochrom P450 1A2. W wyniku procesów metabolicznych powstają: trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna oraz pewna ilość niezmienionego ryluzolu.⁹

Główny szlak metaboliczny ryluzolu rozpoczyna się od utlenienia przy udziale cytochromu P450 1A2, prowadzącego do powstania N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), który jest głównym metabolitem ryluzolu. Ten metabolit ulega następnie szybkiemu sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc O- i N-glukuronidy.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania ryluzolu w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin. Ryluzol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki, z moczem. Około 90% podanej dawki wydala się z moczem, z czego zdecydowaną większość (ponad 85%) stanowią metabolity w postaci glukuronidów. Jedynie niewielka część ryluzolu (około 2%) wydala się z moczem w postaci niezmienionej.¹¹

Farmakokinetyka ryluzolu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyki ryluzolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 50 mg nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami z umiarkowanym lub ciężkim przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (gdzie klirens kreatyniny wynosi od 10 do 50 ml/min) a zdrowymi ochotnikami.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne ryluzolu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) po podaniu wielokrotnym (dawka 50 mg dwa razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają istotnym zmianom w porównaniu z młodszymi pacjentami.^{70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie.”>13}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę ryluzolu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg u pacjentów z przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się:¹⁴

• U pacjentów z łagodnym przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby: około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC
• U pacjentów z umiarkowanym przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby: około 3-krotne zwiększenie wartości AUC

¹⁵

Różnice etniczne

Badania kliniczne przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki ryluzolu i jego metabolitu N-hydroksyryluzolu u osób różnych ras wykazały pewne różnice międzyrasowe. W badaniu porównującym farmakokinetykę po wielokrotnym podaniu doustnym (dwa razy na dobę przez 8 dni) u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy kaukaskiej stwierdzono w grupie Japończyków:¹⁶

• Mniejszą ekspozycję na ryluzol: Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08]
• Niższą wartość AUCinf: 0,88 [90% CI 0,69-1,13]
• Podobną ekspozycję na metabolit N-hydroksyryluzol

¹⁷

Znaczenie kliniczne tych różnic etnicznych w farmakokinetyce ryluzolu nie jest w pełni poznane i wymaga dalszych badań.¹⁸

Dodatkowe badania farmakokinetyczne

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że ryluzol ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową. U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14C przez łożysko do płodu.¹⁹

Ponadto, badania na karmiących samicach szczura wykazały, że ryluzol znakowany 14C przenika do mleka, co może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.²⁰

Wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że ryluzol wpływa na procesy reprodukcyjne. Stosowanie ryluzolu w dawkach co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi powodowało:²¹

• Zmniejszenie współczynnika ciąż
• Zmniejszenie liczby implantacji

²²

Warto jednak podkreślić, że w badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych związanych ze stosowaniem ryluzolu.²³

Badania toksyczności

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp po zastosowaniu ryluzolu stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i/lub zmiany parametrów czynnościowych wątroby.²⁴

U psów otrzymujących ryluzol obserwowano niedokrwistość hemolityczną. Ponadto, w jajnikach samic szczurów po podaniu pojedynczej dawki ryluzolu odnotowano częstszy brak ciałka żółtego w porównaniu z grupą kontrolną, choć tej obserwacji nie potwierdzono w innych badaniach ani u innych gatunków zwierząt.²⁵

Istotne jest, że wszystkie wymienione efekty toksyczne obserwowano przy stosowaniu dawek 2-10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę.²⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Standardowe testy genotoksyczności nie wykazały genotoksycznego potencjału samego ryluzolu. Natomiast w przypadku jego głównego metabolitu uzyskano pozytywne wyniki w dwóch testach in vitro. Jednak dalsze, szersze badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie potwierdziły działania genotoksycznego tego metabolitu.²⁷

W długoterminowych badaniach na myszach i szczurach ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Na podstawie tych danych oraz uwzględniając negatywne wyniki badań rakotwórczości u zwierząt, uznano, że genotoksyczne działanie metabolitu ryluzolu nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla człowieka.²⁸