Właściwości farmakokinetyczne
Pamidronian

Ogólne właściwości farmakokinetyczne pamidronianu

Pamidronian, substancja czynna produktów Pamifos-30, Pamifos-60 i Pamifos-90, charakteryzuje się wyraźnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie. Pamidronian cechuje się silnym powinowactwem do tkanek uwapnionych, co sprawia, że podczas badań eksperymentalnych substancja ta nie była całkowicie eliminowana z organizmu. Z tego względu uwapnione tkanki uznawane są za miejsce „uwiecznienia eliminacji” pamidronianu.¹²³

Wchłanianie

Proces wchłaniania disodu pamidronianu jest szczególny ze względu na drogę podania. Ponieważ substancja podawana jest w postaci infuzji dożylnej, jej wchłanianie jest kompletne w momencie zakończenia infuzji, co zapewnia pełną biodostępność substancji czynnej.⁴⁵⁶

Dystrybucja

Dynamika zmian stężenia pamidronianu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem po rozpoczęciu infuzji i gwałtownym spadkiem po jej zakończeniu. Okres półtrwania pamidronianu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 0,8 godziny. Z tego względu stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym jest osiągane podczas infuzji trwającej dłużej niż około 2-3 godziny.⁷⁸⁹

Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu wynosi 10 nmol/ml po podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny, co jest istotną informacją dla stosowania produktu Pamifos-60.¹⁰¹¹¹²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki pamidronianu jest fakt, że zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu w organizmie pozostaje podobny odsetek dawki. Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązania, ale zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia.¹³¹⁴¹⁵

Istotną właściwością farmakokinetyczną pamidronianu jest jego wiązanie z białkami osocza. Ilość pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie niewielka (około 54%), lecz zwiększa się w stanach patologicznego wzrostu stężenia wapnia w osoczu.¹⁶¹⁷¹⁸

Wydalanie

Pamidronian wykazuje unikatowe właściwości farmakokinetyczne w kontekście metabolizmu i wydalania. Substancja ta nie ulega procesom biotransformacji i jest prawie w całości wydalana przez nerki. Po infuzji, około 20-55% dawki pamidronianu pojawia się w ciągu 72 godzin w moczu w formie niezmienionej.¹⁹²⁰²¹

Badania eksperymentalne wykazały, że niewydalona część dawki pamidronianu pozostaje w organizmie. Co istotne, odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od podanej dawki (w zakresie od 15 mg do 180 mg), ani od szybkości infuzji (w zakresie od 1,25 mg/h do 60 mg/h).²²²³²⁴

Proces wydalania pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo, z okresami połowicznej eliminacji wynoszącymi odpowiednio około 1,6 i 27 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min, natomiast klirens nerkowy osiąga wartość około 54 ml/min. Istotne jest to, że istnieje korelacja między klirensem nerkowym pamidronianu a klirensem kreatyniny.²⁵²⁶²⁷

Z danych farmakokinetycznych wynika, że klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Pamidronian wykazuje niewielką zdolność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami.²⁸²⁹³⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pamidronianu została szczegółowo zbadana u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości, u których funkcja wątroby była prawidłowa (n=6) lub zaburzona w stopniu łagodnym do umiarkowanego (n=9). W badaniu tym każdy z pacjentów otrzymywał jednorazowo 90 mg pamidronianu (dawka odpowiadająca produktowi Pamifos-90) w postaci 4-godzinnej infuzji.³¹³²³³

Mimo że stwierdzono statystycznie istotną różnicę w farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:

• Zwiększenie wartości AUC o 39,7%
• Zwiększenie wartości Cmax o 28,6%

³⁴³⁵³⁶

Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił:

Mimo tych różnic, pamidronian był w dalszym ciągu szybko eliminowany z osocza. Nie wykrywano obecności pamidronianu we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Biorąc pod uwagę, że produkty Pamifos podaje się raz w miesiącu, nie należy oczekiwać kumulacji pamidronianu w organizmie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby.³⁷³⁸³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową dostarczyły istotnych danych na temat farmakokinetyki pamidronianu w zależności od stopnia wydolności nerek. Wykazano, że:

• Nie występują różnice w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wartość AUC pamidronianu była około 3 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min)

<sup data-drug="Pamifos-30" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).”>40<sup data-drug="Pamifos-60" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).”>41<sup data-drug="Pamifos-90" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).”>42

Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie można jednoznacznie określić zalecanej dawki pamidronianu, która powinna być stosowana u tych pacjentów. Wymaga to indywidualnego podejścia klinicznego i ostrożności w stosowaniu produktów Pamifos u tej grupy chorych.⁴³⁴⁴⁴⁵