Właściwości farmakodynamiczne
Kwas deoksycholowy

Właściwości farmakodynamiczne kwasu deoksycholowego

Kwas deoksycholowy należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki dermatologiczne, kod ATC: D11AX24. Jest substancją aktywną produktu leczniczego Belkyra, występującą w stężeniu 10 mg/ml roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka o objętości 2 ml zawiera 20 mg kwasu deoksycholowego.¹

Mechanizm działania

Kwas deoksycholowy działa jako lek cytolityczny, który po wstrzyknięciu w tkankę tłuszczową umiejscowioną pod skórą fizycznie rozbija błonę komórkową adipocytów. Proces zniszczenia adipocytów wywołuje odpowiedź tkankową, w której makrofagi są przyciągane do obszaru poddanego działaniu leku w celu eliminacji pozostałości komórkowych i lipidów. Składniki te są następnie rozkładane w naturalnych procesach metabolicznych organizmu. W kolejnej fazie pojawiają się fibroblasty i obserwowane jest zagęszczanie przegród włóknistych, co wskazuje na zwiększenie ilości całkowitego kolagenu – proces określany jako neokolageneza.²

Właściwości fizykochemiczne

Belkyra to przezroczysty, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek stałych. Produkt leczniczy charakteryzuje się pH wynoszącym 8,3, które jest dostosowane kwasem solnym lub wodorotlenkiem sodu, oraz tonicznością roztworu dostosowaną do tkanek i płynów biologicznych o osmolalności na poziomie 300 mOsm/kg.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne

Ocena skuteczności kwasu deoksycholowego została przeprowadzona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Badania obejmowały dwie identyczne próby przeprowadzone w Unii Europejskiej (UE) oraz dwie identyczne próby w Ameryce Północnej. Celem badań była ocena skuteczności produktu Belkyra w leczeniu wypukłości bądź pełnego podbródka związanych z obecnością tkanki tłuszczowej u osób dorosłych, u których jego obecność ma wpływ na stan psychiczny. We wszystkich badaniach ocena głównego punktu końcowego była wykonywana po 12 tygodniach od zabiegu końcowego. Wszystkie badania fazy III spełniły kryteria określone dla głównego punktu końcowego i wykazały polepszenie stanu psychicznego w porównaniu z placebo.⁴

Populacja badana

Do badań włączono osoby dorosłe w wieku od 19 do 65 lat z umiarkowaną lub ciężką wypukłością bądź pełnym podbródkiem, które były związane z występowaniem tkanki tłuszczowej w podbródku (tj. w stopniu 2 lub 3 w 5-stopniowej skali, gdzie 0=brak, 4=skrajny), ocenianą zarówno przez lekarza, jak i uczestnika. W badaniach prowadzonych w UE średni wiek uczestników wynosił 46 lat, a średnia wartość BMI 26 kg/m². Większość pacjentów stanowiły kobiety (75%) rasy kaukaskiej (94%). W punkcie początkowym badania stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza u 68% pacjentów był umiarkowany, a u 32% ciężki. Z kolei w badaniach przeprowadzonych w Ameryce Północnej średni wiek uczestników wynosił 49 lat, a średnia wartość BMI 29 kg/m². Również w tych badaniach większość pacjentów stanowiły kobiety (85%) rasy kaukaskiej (87%). Stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza w punkcie początkowym u 51% pacjentów był umiarkowany, a u 49% ciężki.⁵

Protokół badania i dawkowanie

Pacjenci zostali poddani maksymalnie 4 zabiegom w badaniach prowadzonych w UE oraz 6 zabiegom w badaniach prowadzonych w Ameryce Północnej, z użyciem produktu leczniczego Belkyra (N=757 we wszystkich czterech badaniach) lub placebo (N=746) wykonywanym w odstępach 28-dniowych. Leczenie zakończono po uzyskaniu oczekiwanej odpowiedzi. Protokół podawania leku zakładał wstrzykiwanie objętości 0,2 ml produktu na każde miejsce wstrzyknięcia w tkankę tłuszczową podbródka, oddalone od siebie o 1 cm, co odpowiada dawce 2 mg/cm² w danym obszarze. W każdej grupie leczenia maksymalna dawka dopuszczalna do zastosowania podczas zabiegu w całym leczonym obszarze wynosiła 100 mg (10 ml).⁶

Punkty końcowe i metody oceny

Równorzędne główne punkty końcowe w badaniach prowadzonych w UE obejmowały stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza (Clinician-reported ratings of SMF, CR-SMFRS) oraz ocenę zadowolenia pacjenta (Subject Self Rating Scale, SSRS). Dodatkowo oceniano stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez pacjenta (Patient-reported rating of SMF, PR-SMFRS). Wpływ psychologiczny występowania tkanki tłuszczowej w podbródku oceniano z wykorzystaniem wielu metod pomiaru, w tym:⁷

• Skali wyglądu Derriforda 24 (Derriford Appearance Scale 24, DAS-24)
• Skali jakości życia związanego z wyglądem ciała (Body Image Quality of Life Inventory, BIQLI)
• 6-elementowego kwestionariusza dotyczącego ocenianego przez pacjenta wpływu otłuszczenia podbródka na stan psychiczny (Patient Reported–Submental Fat Impact Scale, PR-SMFIS) oceniającego poczucie szczęścia, zakłopotania, pewności siebie, skrępowania, poczucia że wygląda się staro lub że jest się otyłym

⁸

W badaniach przeprowadzonych w Ameryce Północnej ocenę równorzędnych głównych punktów końcowych oparto na poprawie stanu o co najmniej 2 stopnie oraz co najmniej 1 stopień dotyczący wypukłości podbródka oraz pełności podbródka w ramach oceny otłuszczenia podbródka złożonej z oceny lekarza (CR-SMFRS) i pacjenta (PR-SMFRS) po 12 tygodniach od zabiegu końcowego. Wpływ występowania otłuszczenia podbródka na stan psychiczny oceniano z wykorzystaniem tego samego 6-elementowego kwestionariusza, który stosowano w badaniach na terenie UE.⁹

Zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w podbródku potwierdzono poprzez wykonanie pomiarów cyrklem w obu rodzajach badań. Dodatkowo w podgrupie pacjentów (N=449) uczestniczących w badaniach północnoamerykańskich oceniono zmianę objętości tkanki tłuszczowej w podbródku z wykorzystaniem obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).¹⁰

Wyniki badań klinicznych

Statystycznie znaczącą poprawę stopnia oceny otłuszczenia podbródka dokonywanej przez lekarza i pacjenta, satysfakcji pacjenta oraz zmniejszenia wpływu występowania otłuszczenia podbródka na stan psychiczny zaobserwowano częściej w grupie, u której zastosowano produkt leczniczy Belkyra niż w grupie, która otrzymała placebo.¹¹

Wyniki badań klinicznych wykazały, że kwas deoksycholowy znacząco przewyższał placebo w zakresie wszystkich ocenianych parametrów, co przedstawiono w poniższej tabeli:

¹²

Wpływ na napięcie skóry

Mimo że u większości pacjentów wystąpiło zmniejszenie objętości tkanki tłuszczowej w podbródku, po 12 tygodniach od ostatniego zabiegu w porównaniu z punktem początkowym badania odpowiednio u 90% i u 92% pacjentów biorących udział w badaniach w UE i w USA/Kanadzie nie wystąpiła żadna zmiana (68,9% i 70,5%) lub poprawa (21,6% i 22,9%) w poziomie napięcia skóry.¹³

Trwałość efektu terapeutycznego

Po zastosowaniu produktu leczniczego Belkyra przeprowadzono ocenę długotrwałego bezpieczeństwa stosowania oraz czasu utrzymywania się efektu leczenia. Podgrupa pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkowe leczenie produktem leczniczym Belkyra kontynuowała udział w kontrolnych badaniach obserwacyjnych, w których wykazano, że efekt leczenia utrzymywał się przez okres do 5 lat.¹⁴

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Belkyra u osób w wieku poniżej 18 lat. Europejska Agencja Leków wyraziła zgodę na odstąpienie od wymogu przedłożenia wyników badań dotyczących zastosowania produktu leczniczego Belkyra u dzieci i młodzieży w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej wypukłości bądź pełnego podbródka związanych z występowaniem tkanki tłuszczowej w podbródku u osób dorosłych, u których jego obecność na wpływ na stan psychiczny pacjenta.¹⁵