Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kabergolina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kabergoliny

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kabergoliny dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej. Warto zaznaczyć, że większość wyników pochodzących z serii badań przedklinicznych odnosi się do ośrodkowego działania dopaminergicznego oraz długotrwałego efektu hamowania wydzielania prolaktyny u gryzoni, których fizjologia układu hormonalnego różni się znacząco od fizjologii człowieka.¹

Badania toksyczności i teratogenności na myszach

W badaniach przeprowadzonych na myszach otrzymujących kabergolinę (substancję czynną zawartą w produkcie Dostinex) zaobserwowano występowanie działania toksycznego dla matki. Jednakże, mimo tego działania, nie stwierdzono efektu teratogennego przy dawkach do 8 mg/kg/dobę, stosowanych w okresie organogenezy. Warto podkreślić, że ta dawka jest znacząco wyższa od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi – około 186-krotnie oraz 889-krotnie wyższa niż zalecana u ludzi maksymalna dawka dobowa produktu Dostinex.²

Wpływ na implantację i ciążę u szczurów

U szczurów kabergolina podawana w dawce 0,012 mg/kg/dobę w okresie organogenezy powodowała zwiększenie odsetka strat ciąż po implantacji. Należy zaznaczyć, że ta dawka jest odpowiednio około 3,6-krotnie niższa oraz 1,3-krotnie wyższa niż zalecana u ludzi maksymalna dawka dobowa produktu Dostinex. Zaobserwowane straty ciąży u szczurów mogą być związane z właściwościami kabergoliny polegającymi na hamowaniu wydzielania prolaktyny, co ma istotne znaczenie dla utrzymania ciąży u gryzoni.³

Toksyczność i teratogenność u królików

W badaniach na królikach kabergolina podawana w dawce 0,5 mg/kg/dobę w okresie organogenezy wykazywała działanie toksyczne dla matki, objawiające się utratą masy ciała oraz spadkiem spożycia pokarmu. Ta dawka jest odpowiednio około 12-krotnie i 56-krotnie wyższa niż zalecana u ludzi maksymalna dawka dobowa produktu Dostinex.⁴

Przy wyższych dawkach wynoszących 4 mg/kg/dobę, stosowanych w okresie organogenezy u królika, zaobserwowano zwiększoną częstość różnorodnych wad rozwojowych. Dawki te są odpowiednio około 93-krotnie i 444-krotnie wyższe niż zalecana u ludzi maksymalna dawka dobowa produktu Dostinex.⁵

Warto jednak podkreślić, że w innym badaniu przeprowadzonym na królikach nie zaobserwowano występowania wad rozwojowych ani toksyczności dla zarodka i płodu związanych z leczeniem, nawet przy dawkach sięgających 8 mg/kg/dobę. Te dawki są znacząco wyższe od dawek terapeutycznych – odpowiednio 186-krotnie oraz 889-krotnie wyższe niż zalecana u ludzi maksymalna dawka dobowa produktu Dostinex.⁶

Zestawienie dawek toksycznych i teratogennych w badaniach przedklinicznych

⁷

Implikacje kliniczne wynikające z badań przedklinicznych

Bazując na danych z badań przedklinicznych, należy zwrócić uwagę na znaczącą różnicę pomiędzy dawkami wywołującymi działania niepożądane w modelach zwierzęcych a dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi. Warto podkreślić, że w większości przypadków działania toksyczne i teratogenne obserwowano przy dawkach wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Jednakże u szczurów zwiększenie odsetka strat ciąż po implantacji zaobserwowano przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych, co może wynikać z różnic w fizjologii układu hormonalnego pomiędzy gryzoniami a ludźmi, szczególnie w zakresie roli prolaktyny w utrzymaniu ciąży.⁸