Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ipratropiowy bromek

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ipratropiowego bromku

Bezpieczeństwo stosowania ipratropiowego bromku zostało szczegółowo przebadane w licznych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt przy zastosowaniu różnorodnych dróg podania. Zebrane dane pozwalają na kompleksową ocenę zarówno tolerancji miejscowej, jak i ogólnoustrojowej tej substancji czynnej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej ipratropiowego bromku przeprowadzono po podaniu wziewnym, doustnym i dożylnym na różnych gatunkach zwierząt. W przypadku podania wziewnego, minimalna dawka śmiertelna u samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg masy ciała. Warto podkreślić, że u szczurów nie zaobserwowano śmiertelności nawet po zastosowaniu najwyższych technicznie możliwych do podania dawek (0,05 mg/kg m.c. po 4 godzinach podawania lub po 160 rozpyleniach bromku ipratropiowego w dawce 0,02 mg/rozpylenie).²

W badaniach po podaniu doustnym ustalono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji), które wynosiły:³

• 1585 mg/kg m.c. dla myszy
• 1925 mg/kg m.c. dla szczurów
• 1920 mg/kg m.c. dla królików

Po podaniu dożylnym wartości LD50 były znacznie niższe i wynosiły:⁴

• 13,6 mg/kg m.c. dla myszy
• 15,8 mg/kg m.c. dla szczurów
• około 18,2 mg/kg m.c. dla psów

Podczas badań zaobserwowano charakterystyczne dla działania antycholinergicznego objawy kliniczne, takie jak: rozszerzenie źrenic, suchość błony śluzowej jamy ustnej, duszność, drżenie, skurcze mięśniowe oraz tachykardia.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na różnych gatunkach zwierząt. Badania te objęły szczury, króliki, psy oraz małpy z gatunku Rhesus. W przypadku badań dotyczących podawania wziewnego, trwających do 6 miesięcy, określono poziomy dawkowania, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no-observed adverse effect level):⁶

• 0,38 mg/kg m.c./dobę dla szczurów
• 0,18 mg/kg m.c./dobę dla psów
• 0,8 mg/kg m.c./dobę dla małp z gatunku Rhesus

U psów podczas badań zaobserwowano typowe dla działania antycholinergicznego objawy, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz tachykardia. Co istotne, nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych zmian związanych z podawaniem substancji w obrębie układu oskrzelowo-płucnego ani w żadnych innych organach.⁷

W badaniach po podaniu doustnym u szczurów, po 18 miesiącach stosowania wartość NOAEL wyniosła 0,5 mg/kg m.c./dobę.⁸

Dodatkowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawki wziewnej, prowadzone z wykorzystaniem leków w innej postaci farmaceutycznej, nie dostarczyły nowych danych dotyczących ogólnego profilu toksyczności bromku ipratropiowego. Badania te obejmowały:⁹

• podawanie wziewne u szczurów przez okres do 6 miesięcy
• podawanie wziewne u psów przez okres do 3 miesięcy

W badaniach z podawaniem donosowym psom, trwających do 6 miesięcy, potwierdzono brak toksycznego działania ipratropiowego bromku w dawkach większych niż 0,20 mg/kg m.c./dobę, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań, w których produkt podawany był donosowo przez okres do 13 tygodni.¹⁰

Tolerancja miejscowa

Wodny roztwór bromku ipratropiowego w dawce 0,05 mg/kg m.c. wykazał dobrą tolerancję miejscową po podaniu wziewnym szczurom (pojedyncze podanie przez ponad 4 godziny). Również w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym bromek ipratropiowy był dobrze tolerowany miejscowo.¹¹

W badaniach na świnkach morskich nie wykazano żadnych czynnych ani biernych skórnych reakcji anafilaktycznych.¹²

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

Przeprowadzone badania nie wykazały genotoksycznego działania ipratropiowego bromku zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo:¹³

• in vitro: test Amesa
• in vivo:
  • test mikrojądrowy
  • test dominującego czynnika letalnego u myszy
  • test cytogenny na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego

Długoterminowe badania na myszach i szczurach nie wykazały działania guzotwórczego ani rakotwórczego ipratropiowego bromku.¹⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące potencjalnego wpływu bromku ipratropiowego na:¹⁵

• płodność
• toksyczność w odniesieniu do zarodka i płodu
• rozwój okołoporodowy i poporodowy

Badania przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: myszach, szczurach i królikach. Największe zastosowane doustnie dawki (1000 mg/kg m.c./dobę u szczurów i 125 mg/kg m.c./dobę u królików) wykazywały działanie toksyczne zarówno dla matek obu gatunków, jak i dla zarodka i płodu u szczurów, u których stwierdzono zmniejszenie masy płodu. Co istotne, nie stwierdzono wad rozwojowych związanych z leczeniem.¹⁶

W badaniach z podaniem wziewnym, największe technicznie możliwe do podania dawki aerozolu wynoszące 1,5 mg/kg m.c./dobę u szczurów i 1,8 mg/kg m.c./dobę u królików nie wykazały niepożądanego wpływu na rozmnażanie.¹⁷