Właściwości farmakokinetyczne
Glipizyd

Właściwości farmakokinetyczne glipizydu

Glipizyd jest pochodną sulfonylomocznika stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2. Dostępny jest w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (Glipizide BP) oraz w formie o przedłużonym uwalnianiu (Glibenese GITS). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące jego właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem różnic między tymi postaciami farmaceutycznymi.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (Glipizide BP), glipizyd wchłania się z przewodu pokarmowego jednostajnie, szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1-3 godzinach od podania doustnego.²

W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (Glibenese GITS), profil wchłaniania jest odmienny. Stężenie glipizydu w osoczu stopniowo zwiększa się w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu, osiągając wartości maksymalne znacznie później – po 6 do 12 godzinach. Ta modyfikacja pozwala na utrzymanie skutecznego stężenia leku przez całą dobę przy dawkowaniu raz dziennie.³

W badaniach porównawczych wykazano, że średnia względna dostępność biologiczna glipizydu z preparatu Glibenese GITS w dawce 20 mg podawanego raz na dobę wynosi 81±22% w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanych w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Istotną zaletą postaci o przedłużonym uwalnianiu są mniejsze wahania między najwyższym a najniższym stężeniem glipizydu w osoczu.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Jednoczesne spożycie pokarmu wpływa na kinetykę wchłaniania glipizydu w zależności od postaci farmaceutycznej:

• W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (Glipizide BP), pokarm opóźnia wchłanianie leku o około 40 minut. Skuteczność hipoglikemizująca jest większa, gdy lek podawany jest 30 minut przed posiłkiem, w porównaniu do podania podczas posiłku.⁵
• W przypadku preparatu Glibenese GITS, podanie leku jednocześnie z posiłkiem nie wpływa na 2-3 godzinny okres opóźnienia wchłaniania substancji czynnej. Jednakże w badaniu wpływu posiłku podanie preparatu o przedłużonym uwalnianiu bezpośrednio przed śniadaniem bogatym w tłuszcze powodowało 40% wzrost średniej wartości Cmax glipizydu (wynik statystycznie znamienny), przy czym wpływ na wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) nie był statystycznie istotny.⁶

Co istotne, mimo zmian parametrów farmakokinetycznych, nie stwierdzono różnic w stężeniu glukozy po posiłku i na czczo po podaniu Glibenese GITS przed śniadaniem bogatym w tłuszcze.⁷

Dystrybucja glipizydu

Glipizyd charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98-99%, głównie z albuminami. Wiązanie to jest zbliżone zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym i utrzymuje się już 1 godzinę po podaniu.^{8 9}

Objętość dystrybucji glipizydu po podaniu dożylnym wynosi około 11 litrów, co wskazuje na lokalizację przede wszystkim w płynie przestrzeni pozakomórkowej.¹⁰

Badania autoradiograficzne przeprowadzone na myszach (samcach i samicach) nie wykazały obecności glipizydu ani jego metabolitów w mózgu oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Jednakże istnieją rozbieżne dane dotyczące przenikania leku przez barierę łożyskową – w jednym badaniu nie stwierdzono obecności substancji u płodów ciężarnych samic, podczas gdy w innym wykazano niski poziom radioaktywności u płodów po podaniu znakowanej substancji.¹¹

Stan równowagi i zależność dawka-stężenie

Stan równowagi stężenia glipizydu w osoczu po zastosowaniu preparatu Glibenese GITS występuje co najmniej po 5 dniach stosowania. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych czas osiągnięcia stanu równowagi wydłuża się o 1-2 dni.¹²

W badaniach wielokrotnego podawania preparatu Glibenese GITS przeprowadzonych u 26 mężczyzn z cukrzycą typu 2 wykazano liniową zależność między parametrami farmakokinetycznymi a dawką w zakresie 5-60 mg. Oznacza to, że stężenie glipizydu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki.¹³

Po wielokrotnym podaniu glipizydu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu nie obserwuje się kumulacji leku w osoczu.¹⁴ Podobnie, nie stwierdzono kumulacji podczas długotrwałego podawania preparatu Glibenese GITS pacjentom z cukrzycą typu 2.¹⁵

Okres półtrwania

Okres półtrwania glipizydu po podaniu doustnym lub dożylnym w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 2 do 4 godzin.¹⁶

Metabolizm i eliminacja

Glipizyd podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Tylko niewielka część podanej dawki (mniej niż 10%) jest wydalana z moczem i kałem w postaci niezmienionej.^{17 18}

Główną drogą biotransformacji jest hydroksylacja i sprzęganie, prowadzące do powstania nieaktywnych metabolitów.¹⁹

Około 90% podanej dawki glipizydu wydalane jest w postaci produktów biotransformacji, głównie z moczem (80%) i w mniejszym stopniu z kałem (10%).^{20 21}

Metabolizm i drogi wydalania glipizydu są podobne zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, co wskazuje, że efekt pierwszego przejścia nie odgrywa istotnej roli.²²

Szczególne właściwości i uwagi kliniczne

W badaniach z użyciem placebo przeprowadzonych metodą cross-over w grupie zdrowych ochotników wykazano, że glipizyd nie wykazuje działania antydiuretycznego. Co więcej, zaobserwowano nawet niewielkie zwiększenie klirensu wolnej wody.²³

W badaniach po jednorazowym podaniu przeprowadzonych u 24 zdrowych osób wykazano równoważność biologiczną różnych dawek preparatu Glibenese GITS: czterech tabletek 5 mg, dwóch tabletek 10 mg i jednej tabletki 20 mg.²⁴

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znacznym skróceniem czasu zalegania treści w przewodzie pokarmowym (np. w zespole krótkiego jelita), gdyż może to wpływać na farmakokinetykę glipizydu w postaci o przedłużonym uwalnianiu i powodować zmniejszenie jego stężenia w osoczu.²⁵