Właściwości farmakokinetyczne
Gliklazyd

Właściwości farmakokinetyczne gliklazydu

Gliklazyd jest pochodną sulfonylomocznika stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2. Lek dostępny jest w dwóch postaciach: tabletek konwencjonalnych (np. Diabrezide 80 mg, Diazidan 80 mg) oraz tabletek o zmodyfikowanym/przedłużonym uwalnianiu (np. Diaprel MR, Diamicron 30 mg, Clazicon, Gliclada, Salson). Właściwości farmakokinetyczne gliklazydu zostały dokładnie zbadane, co pozwala na optymalne wykorzystanie jego potencjału terapeutycznego.¹

Wchłanianie

Gliklazyd charakteryzuje się pełnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Cechuje się specyficznym profilem farmakokinetykcnym, szczególnie w przypadku postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu. Stężenie gliklazydu w osoczu zwiększa się stopniowo przez pierwszych 6 godzin po podaniu, a następnie pozostaje na niezmienionym poziomie pomiędzy szóstą a dwunastą godziną.^{2 3}

W przypadku tabletek o uwalnianiu konwencjonalnym (np. Diazidan 80 mg) stężenie leku w osoczu osiąga maksimum pomiędzy drugą a szóstą godziną od podania.⁴

Ważną cechą gliklazydu jest niewielka zmienność międzyosobnicza w zakresie wchłaniania, co zwiększa przewidywalność działania leku.^{5 6}

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania gliklazydu, co jest istotną zaletą w stosowaniu klinicznym.^{7 8}

Dystrybucja

Gliklazyd charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%.^{9 10} W przypadku produktu Diabrezide wiązanie zachodzi głównie z albuminami.¹¹

Objętość dystrybucji gliklazydu jest stosunkowo niewielka i wynosi około 30 litrów.^{12 13} W przypadku produktu Diazidan objętość dystrybucji jest nieco mniejsza i wynosi około 19 litrów.¹⁴

Jednorazowa dawka dobowa gliklazydu w postaciach o zmodyfikowanym uwalnianiu umożliwia utrzymanie terapeutycznego stężenia leku w osoczu przez ponad 24 godziny, co stanowi istotną zaletę kliniczną, pozwalającą na wygodne stosowanie w schemacie raz na dobę.^{15 16}

Metabolizm

Gliklazyd podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie.^{17 18} Proces biotransformacji zachodzi poprzez utlenianie, co prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitów.¹⁹

Istotnym aspektem metabolizmu gliklazydu jest fakt, że w osoczu nie wykryto obecności żadnych aktywnych metabolitów.^{20 21} Oznacza to, że efekt hipoglikemizujący jest związany wyłącznie z substancją macierzystą, co zwiększa przewidywalność działania terapeutycznego.

Eliminacja

Gliklazyd i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.²² Charakterystyczną cechą eliminacji gliklazydu jest fakt, że zaledwie około 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{23 24}

Okres półtrwania w fazie eliminacji gliklazydu wynosi od 12 do 20 godzin.^{25 26} W przypadku produktu Diabrezide średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 10 godzin.²⁷ Z kolei dla produktu Diazidan okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 10 do 12 godzin.²⁸

Stosunkowo długi okres półtrwania pozwala na utrzymanie stężenia terapeutycznego przez całą dobę przy zastosowaniu jednorazowej dawki dobowej, co jest korzystne dla komfortu pacjenta i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Liniowość farmakokinetyki

Gliklazyd charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Związek pomiędzy podaną dawką (do 120 mg) a polem powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest liniowy.^{29 30}

W przypadku produktu Diazidan wykazano liniowość farmakokinetyki w szerszym zakresie dawek – od 40 do 400 mg.³¹

Liniowość farmakokinetyki gliklazydu ułatwia dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta i zwiększa przewidywalność efektu terapeutycznego.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych gliklazydu u osób w podeszłym wieku.^{32 33 34}

Brak zmian parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku jest istotną zaletą kliniczną, ponieważ pozwala na stosowanie standardowych schematów dawkowania bez konieczności specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów geriatrycznych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku produktu Diabrezide dane sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek w przebiegu cukrzycy dochodzi jedynie do niewielkiego, nieznamiennego wydłużenia okresu półtrwania gliklazydu w osoczu. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek zwykle nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.³⁵

Parametry farmakokinetyczne w badaniach biorównoważności

Badania biorównoważności przeprowadzone dla produktu Diabrezide 80 mg na 20 zdrowych ochotnikach płci męskiej w wieku 33 ± 7 lat wykazały następujące parametry farmakokinetyczne:³⁶

Stężenie stacjonarne gliklazydu ustala się po 2 dniach stosowania.³⁷

Dodatkowe mechanizmy działania gliklazydu

Oprócz podstawowego efektu hipoglikemizującego, gliklazyd wykazuje również inne korzystne działania na organizm, które są częściowo związane z jego właściwościami farmakokinetycznymi:

• Działanie hipoglikemizujące – gliklazyd powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi zarówno u zdrowych ochotników, jak i u osób chorych na cukrzycę insulinoniezależną poprzez zwiększenie niedostatecznego wydzielania insuliny oraz zmniejszenie oporności tkanek obwodowych na insulinę.³⁸
• Wpływ na wydzielanie insuliny – wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, zarówno podstawowe jak i po stymulacji, wzrasta po podaniu gliklazydu w pierwszej oraz drugiej fazie wydzielania.³⁹
• Działanie pozatrzustkowe – przywrócenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę poprzez zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, wzrost klirensu glukozy i zwiększenie aktywności syntazy glikogenu w mięśniach szkieletowych.⁴⁰
• Działania hematologiczne – gliklazyd wykazuje określone działania hematologiczne, powodując zmniejszenie przylegania i agregacji płytek krwi, zwiększenie uwalniania aktywatorów plazminogenu w komórkach ścian naczyń oraz zmniejszenie ilości wolnych rodników, co prowadzi do wzrostu aktywności dysmutazy nadtlenkowej.⁴¹
• Wpływ na powikłania mikronaczyniowe – dane kliniczne wskazują, że długotrwałe stosowanie gliklazydu może spowalniać rozwój retinopatii cukrzycowej w większym stopniu niż stosowanie innych pochodnych sulfonylomocznika lub diety.⁴²