Właściwości farmakodynamiczne
Fosfomycyna

Mechanizm działania fosfomycyny

Fosfomycyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, będącym pochodną kwasu fosfonowego, który wykazuje działanie bakteriobójcze przez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm działania polega na hamowaniu pierwszego etapu wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez blokowanie syntezy peptydoglikanu.¹²

W szczegółowym mechanizmie molekularnym, fosfomycyna, będąc analogiem fosfoenolopirogronianu, nieodwracalnie blokuje aktywność transferazy fosfoenolopirogronowej. Ta blokada uniemożliwia kondensację urydynodifosforanu-N-acetyloglukozaminy z p-enolopirogronianem, co stanowi jeden z pierwszych etapów biosyntezy ściany komórki bakteryjnej.³

Istotnym aspektem działania fosfomycyny jest jej aktywny transport do komórki bakterii, który odbywa się z wykorzystaniem dwóch różnych systemów transportu:

• System transportu sn-glicerolo-3-fosforanu
• System transportu heksozy-6

⁴⁵

Właściwości dodatkowe

Oprócz swojego głównego mechanizmu działania przeciwbakteryjnego, fosfomycyna może również osłabiać adhezję bakterii do błony śluzowej pęcherza moczowego, co jest istotnym czynnikiem sprzyjającym nawrotom zakażeń dróg moczowych.⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Działanie fosfomycyny jest najprawdopodobniej zależne od czasu, na co wskazują dostępne, choć ograniczone dane. Oznacza to, że skuteczność tego antybiotyku wiąże się głównie z czasem, przez jaki stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu.⁷⁸⁹

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na fosfomycynę może rozwijać się poprzez kilka różnych mechanizmów:

Główny mechanizm oporności

Głównym mechanizmem oporności jest mutacja chromosomowa, powodująca zmianę w systemach transportu fosfomycyny przez bakterie. Mutacje te dotyczą genów chromosomowych glpT i uhp, które regulują odpowiednio transport L-alfa-glicerofosforanu i heksozofosforanu.¹⁰¹¹

Dodatkowe mechanizmy oporności

Oprócz głównego mechanizmu, wyróżnia się dodatkowe mechanizmy oporności, które są oparte na plazmidach albo transpozonach. Powodują one:

• Inaktywację enzymatyczną fosfomycyny poprzez wiązanie jej cząsteczki z glutationem
• Rozpad wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny

¹²¹³

Oporność krzyżowa

Ważną właściwością fosfomycyny jest brak oporności krzyżowej z innymi klasami antybiotyków. Nie są znane przypadki wykształcenia się oporności krzyżowej między fosfomycyną a innymi klasami związków przeciwbakteryjnych.¹⁴¹⁵

Ta właściwość wynika z unikalnego mechanizmu działania fosfomycyny i wyjaśnia również jej działanie synergiczne z innymi grupami antybiotyków, na przykład z antybiotykami beta-laktamowymi.¹⁶

Wartości graniczne oznaczania lekowrażliwości

Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości dla fosfomycyny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Aktualne wartości graniczne przedstawiono w poniższej tabeli:

^{32 mg/l”>1732 mg/L”>18}

Natomiast w przypadku nowszej wersji wytycznych EUCAST (wersja 11.0, obowiązująca od 2021-01-01), wartości graniczne dla fosfomycyny zostały zaktualizowane i dotyczą wyłącznie E. coli:

^{8 mg/mL.”>19}

Warto zauważyć, że w przypadku preparatu Monural podano inne wartości graniczne MIC według EUCAST dla fosfomycyny stosowanej doustnie: ^{32 μg/ml, dla innych gatunków wartości graniczne MIC nie zostały ustalone.”>20}

• Enterobacteriaceae: S ≤ 32 μg/ml, R > 32 μg/ml
• Dla innych gatunków wartości graniczne MIC nie zostały ustalone

Spektrum przeciwbakteryjne fosfomycyny

Na podstawie danych uzyskanych z programów obserwacji oraz badań, poniżej przedstawiono spektrum działania fosfomycyny wobec różnych patogenów, z uwzględnieniem ich wrażliwości:

Gatunki powszechnie wrażliwe

Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe:

• Escherichia coli

²¹²²

Gatunki, których oporność nabyta może stanowić problem

Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe:

• Enterococcus faecalis

Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe:

• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

²³²⁴

Szczepy o oporności pierwotnej

Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe:

• Staphylococcus saprophyticus

²⁵²⁶

Występowanie oporności nabytej

Występowanie oporności nabytej u poszczególnych gatunków bakterii może być zróżnicowane geograficznie i zmieniać się w czasie. Z tego powodu niezbędne jest gromadzenie informacji na poziomie lokalnym na temat oporności, szczególnie w celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń.²⁷²⁸

Monitorowanie lokalnych wzorców oporności pozwala na bardziej precyzyjne dostosowanie terapii do aktualnej sytuacji epidemiologicznej w danym regionie, co może przyczynić się do zwiększenia skuteczności leczenia i ograniczenia dalszego rozwoju oporności bakterii na fosfomycynę.²⁹