Interakcje
Buprenorfina

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Buprenorfina może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma grupami leków, co wymaga szczególnej uwagi przy jej stosowaniu. Ze względu na właściwości farmakologiczne buprenorfiny jako częściowego agonisty receptorów opioidowych, interakcje te mogą mieć poważne konsekwencje kliniczne, prowadząc do nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach – do śpiączki lub zgonu.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Główne interakcje farmakodynamiczne buprenorfiny dotyczą leków o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie z następującymi grupami leków:²

Leki uspokajające i nasenne

Benzodiazepiny i leki pochodne – jednoczesne stosowanie buprenorfiny z benzodiazepinami lub lekami pochodnymi zwiększa ryzyko wystąpienia nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci na skutek addytywnego działania depresyjnego na OUN. To skojarzenie może doprowadzić do zgonu w wyniku zahamowania czynności oddechowej pochodzenia ośrodkowego. Z tego względu należy ograniczyć dawkę i czas trwania leczenia skojarzonego, a dawki powinny być ustalane indywidualnie. Pacjent wymaga ścisłego monitorowania. Należy również wziąć pod uwagę możliwość nadużywania leku przez pacjenta.^{3 4 5}

Inne leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

• Inne pochodne opioidowe (leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe, np. morfina, dekstropropoksyfen, kodeina, dekstrometorfan i noskapina)
• Leki przeciwdepresyjne (w tym trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• Antagoniści receptora H1 o działaniu uspokajającym
• Barbiturany
• Anksjolityki inne niż benzodiazepiny
• Neuroleptyki
• Klonidyna i inne związki pokrewne

Skojarzenie buprenorfiny z tymi lekami może prowadzić do zwiększenia depresji ośrodkowego układu nerwowego i ograniczenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.⁶

Leki serotoninergiczne

Buprenorfinę należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania serotoninergicznych produktów leczniczych, takich jak:

• Inhibitory MAO
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Skojarzenie z tymi lekami zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu.^{7 8}

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Podczas stosowania inhibitorów MAO w ciągu 14 dni poprzedzających podanie opioidu (petydyny) obserwowano zagrażające życiu reakcje dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia czynności oddechowej i sercowo-naczyniowej. Nie można wykluczyć podobnych interakcji między inhibitorami MAO a buprenorfiną. Istnieje prawdopodobieństwo nasilenia działania opioidów na co wskazują doświadczenia z morfiną.^{9 10}

Interakcje z alkoholem

Alkohol nasila hamujące działanie buprenorfiny na ośrodkowy układ nerwowy. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas leczenia buprenorfiną może powodować:

• Nasilenie działania uspokajającego
• Zwiększone ryzyko depresji oddechowej
• Zaburzenia świadomości
• Znaczne ograniczenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych

Z tego powodu buprenorfina nie powinna być stosowana jednocześnie z napojami alkoholowymi lub z lekami zawierającymi alkohol.^{11 12}

Interakcje farmakokinetyczne

Buprenorfina jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, co stanowi podłoże do potencjalnych interakcji z inhibitorami lub induktorami tego enzymu.¹³

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia buprenorfiny w osoczu. W badaniach interakcji buprenorfiny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) udowodniono, że Cmax i AUC buprenorfiny zwiększają się odpowiednio o około 70% i 50%, a w mniejszym stopniu również dla metabolitu – norbuprenorfiny.¹⁴

Do znaczących klinicznie inhibitorów CYP3A4, które mogą hamować metabolizm buprenorfiny, należą:

• Leki przeciwgrzybicze azolowe (np. ketokonazol, itrakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, indynawir, sakwinawir)
• Antybiotyki makrolidowe (np. troleandomycyna)
• Inne leki: gestoden, norfluoksetyna

Pacjenci przyjmujący buprenorfinę powinni być dokładnie kontrolowani podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, gdyż mogą wymagać zmniejszenia dawki.^{15 16}

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia buprenorfiny w osoczu, co może skutkować osłabieniem jej działania terapeutycznego. Leki indukujące CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie buprenorfiny, to:

• Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina)
• Antybiotyki (rifampicyna)

Pacjentów otrzymujących buprenorfinę należy ściśle kontrolować podczas jednoczesnego stosowania z induktorami enzymatycznymi.^{17 18}

Wpływ buprenorfiny na inne leki

W badaniach in vitro wykazano, że buprenorfina jest inhibitorem izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450. Ryzyko hamowania metabolizmu innych leków podczas stosowania buprenorfiny w dawkach terapeutycznych wydaje się niewielkie, ale nie może być wykluczone.¹⁹

Gdy buprenorfina (szczególnie w dużych dawkach) jest podawana w skojarzeniu z lekami będącymi substratami CYP2D6 lub CYP3A4, stężenie tych leków we krwi może się zwiększyć i mogą się pojawić działania niepożądane. Buprenorfina w badaniach in vitro nie jest inhibitorem CYP2C19, natomiast wpływ na inne enzymy metabolizujące produkty lecznicze nie został zbadany.²⁰

Wpływ na skuteczność przeciwbólową

Wykazano, że terapeutyczne dawki buprenorfiny nie zmniejszają skuteczności przeciwbólowej standardowych dawek agonistycznych opioidowych leków przeciwbólowych. W przypadku stosowania dawek leczniczych buprenorfiny, standardowe dawki opioidowych leków przeciwbólowych mogą być podawane pod koniec działania buprenorfiny i nie ma to wpływu na analgezję.²¹

Zalecenia kliniczne

Ze względu na ryzyko poważnych interakcji, podczas stosowania buprenorfiny należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Nie zaleca się stosowania buprenorfiny z lekami wpływającymi na aktywność izoenzymu CYP3A4, ze względu na trudne do przewidzenia skutki hamowania lub indukcji tego enzymu.²²
• W przypadku jednoczesnego stosowania buprenorfiny z benzodiazepinami lub innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN należy ograniczyć dawkę i czas trwania leczenia skojarzonego.²³
• Podczas stosowania buprenorfiny z silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani pod kątem objawów nadmiernej sedacji i depresji oddechowej.²⁴
• Należy unikać spożywania alkoholu i stosowania leków zawierających alkohol podczas leczenia buprenorfiną.²⁵
• Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania buprenorfiny z lekami serotoninergicznymi ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego.²⁶

Warto zauważyć, że buprenorfina nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych.²⁷