Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bisakodyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bisakodylu

Bisakodyl jest substancją leczniczą stosowaną powszechnie jako środek przeczyszczający. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji opierają się na wynikach badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Bisakodyl charakteryzuje się niskim poziomem toksyczności ostrej. W badaniach na gryzoniach i innych zwierzętach dawka toksyczna po podaniu doustnym przekraczała 2 g/kg masy ciała. W przypadku psów tolerowane były dawki sięgające nawet 15 g/kg masy ciała, co świadczy o bardzo wysokim profilu bezpieczeństwa substancji.²

Główne objawy kliniczne obserwowane przy ostrej toksyczności bisakodylu obejmowały biegunkę, zmniejszoną aktywność ruchową oraz nastroszenie sierści u zwierząt laboratoryjnych.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności bisakodylu po podaniu wielokrotnym trwające do 26 tygodni. Badania te wykonano na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, świnkach miniaturowych oraz małpach z gatunku Rhesus. Zgodnie z przewidywanym mechanizmem działania farmakologicznego, bisakodyl powodował ciężką biegunkę zależną od dawki u większości badanych zwierząt, z wyjątkiem świnek miniaturowych.⁴

W badaniach toksyczności przewlekłej nie wykazano wyraźnych zmian histopatologicznych, a szczególnie istotne jest, że nie zaobserwowano związanej z bisakodylem nefrotoksyczności. U szczurów leczonych przez 32 tygodnie zaobserwowano zmiany proliferacyjne w pęcherzu moczowym, jednakże ustalono, że nie były one powodowane bezpośrednio przez bisakodyl. Zmiany morfologiczne uznano za wtórne w stosunku do powstawania mikrokamieni, które były następstwem zmian w składzie elektrolitów. Z tego powodu uznano, że obserwowane zmiany nie mają znaczenia biologicznego dla człowieka.⁵

Genotoksyczność

Dane pochodzące z wszechstronnych badań mutagenności przeprowadzonych zarówno na bakteriach, jak i na komórkach ssaków nie wykazały jakiegokolwiek potencjału genotoksycznego bisakodylu. Ponadto substancja ta nie powodowała istotnego wzrostu częstości transformacji morfologicznej komórek linii embrionalnej chomika syryjskiego (SHE).⁶

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do fenoloftaleiny, innego środka przeczyszczającego o udokumentowanym działaniu genotoksycznym i rakotwórczym, bisakodyl nie wykazywał działania mutagennego w przeprowadzonych badaniach.⁷ Również w testach przeprowadzonych na myszach i szczurach bisakodyl nie wykazywał działania mutagennego i genotoksycznego.⁸

Karcynogenność

Nie przeprowadzono konwencjonalnych (obserwacja przez całe życie) badań karcynogenności bisakodylu. Ze względu na podobieństwo terapeutyczne do fenoloftaleiny, zdecydowano się przebadać bisakodyl na transgenicznym modelu mysim p53 przez okres 26 tygodni. W badaniu tym nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem przy dawkowaniu doustnym do 8000 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

Pomimo braku rozległych badań przedklinicznych zgodnych ze współczesnymi standardami, dostępne wyniki testów na myszach i szczurach wskazują, że bisakodyl nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁰

Wpływ na reprodukcję

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego bisakodylu przy dawkowaniu do 1000 mg/kg masy ciała na dobę. Te dawki przekraczały maksymalną zalecaną dawkę dobową u ludzi (MZDDL) co najmniej 800-krotnie (w przeliczeniu na mg/m²). Zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), bisakodyl kwalifikuje się do kategorii B ryzyka ciążowego.¹¹

Obserwowano jednak działania toksyczne u samic ciężarnych szczurów oraz toksyczność embrionalną przy dawkach ponad 80-krotnie wyższych niż MZDDL.¹² W jednym z badań przeprowadzonych na szczurach, którym podawano bisakodyl w dawkach mniejszych niż 70-krotność dawki zalecanej dla ludzi, nie stwierdzono upośledzenia płodności ani niekorzystnego wpływu na płód. Jednakże w badaniu, w którym szczurom podawano lek w dawce równej 70-krotności dawki zalecanej dla ludzi, zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności młodych.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że bisakodyl, substancja czynna preparatów Bisacodyl VP i Dulcobis, charakteryzuje się niską toksycznością ostrą i przewlekłą, nie wykazuje potencjału genotoksycznego, karcynogennego ani teratogennego w dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Jedyne zaobserwowane działania niepożądane były związane z podstawowym działaniem farmakologicznym substancji (działanie przeczyszczające) lub wystąpiły przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne.^{14 15}