Właściwości farmakodynamiczne
Alfuzosyna

Właściwości farmakodynamiczne alfuzosyny

Alfuzosyna jest substancją racemiczną, stosowaną doustnie pochodną chinazoliny, która wykazuje działanie selektywnie blokujące postsynaptyczne receptory alfa-1-adrenergiczne. W badaniach in vitro wykazano, że działa ona wybiórczo na receptory alfa-1-adrenergiczne zlokalizowane w trójkącie pęcherza moczowego, cewce moczowej oraz gruczole krokowym.^{1 2}

Mechanizm działania

W łagodnym rozroście gruczołu krokowego, poza wielkością gruczołu, istotną rolę w rozwoju objawów odgrywa również układ współczulny. Pod względem budowy histologicznej łagodny rozrost gruczołu krokowego charakteryzuje się głównie rozrostem części zrębowej. Zrąb stanowi około 30% tkanki mięśni gładkich.³

Objawy kliniczne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego są związane nie tylko z jego wielkością, ale również z sympatykomimetycznymi impulsami nerwowymi, które w wyniku pobudzania postsynaptycznych receptorów alfa-adrenergicznych zwiększają napięcie mięśni gładkich dolnego odcinka układu moczowego.^{4 5}

Czynnościowa składowa przeszkody podpęcherzowej jest związana z napięciem mięśni gładkich gruczołu krokowego regulowanym przez receptory alfa-1-adrenergiczne. Pobudzenie tych receptorów alfa-adrenergicznych powoduje wzrost napięcia mięśni gładkich trójkąta pęcherza moczowego, cewki moczowej i gruczołu krokowego, prowadząc do zwiększenia oporu podczas przepływu moczu.⁶

Działanie farmakodynamiczne i urodynamiczne

Alfuzosyna, hamując receptory alfa-1-adrenergiczne, zmniejsza przeszkodę podpęcherzową poprzez bezpośrednie rozkurczające działanie na mięśnie gładkie gruczołu krokowego. Badania in vivo przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że alfuzosyna obniża ciśnienie wewnątrz cewki moczowej, przez co zmniejsza opór podczas mikcji.^{7 8}

Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że alfuzosyna silniej działa na mięśnie gładkie cewki moczowej niż na mięśniówkę naczyń krwionośnych, w wyniku czego zmniejszenie napięcia cewki moczowej występuje podczas stosowania dawek wywierających niewielki wpływ na ciśnienie tętnicze.^{9 10}

Ponadto wykazano, że alfuzosyna cechuje się wybiórczym wpływem na drogi moczowe pod względem czynnościowym.¹¹ W badaniach klinicznych wykazano poprawę objawów ze strony dolnego odcinka dróg moczowych związanych z przeszkodą podpęcherzową spowodowaną rozrostem gruczołu krokowego.¹²

Selektywność i działanie w układzie krążenia

Klinicznym dowodem wybiórczego działania alfuzosyny na układ moczowy jest skuteczność kliniczna oraz korzystny profil bezpieczeństwa u mężczyzn leczonych alfuzosyną, w tym u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.^{13 14}

Alfuzosyna może powodować umiarkowane działanie przeciwnadciśnieniowe.^{15 16}

Skuteczność kliniczna alfuzosyny

Wpływ na parametry mikcji

U mężczyzn alfuzosyna poprawia parametry oddawania moczu poprzez zmniejszenie napięcia cewki moczowej oraz zmniejszenie oporu podczas wypływu moczu z pęcherza moczowego, co ułatwia opróżnianie pęcherza moczowego.^{17 18}

W badaniach urodynamicznych wykazano, że alfuzosyna zmniejsza przeszkodę podpęcherzową; następuje zwiększenie przepływu moczu z jednoczesnym zmniejszeniem ciśnienia w pęcherzu moczowym.¹⁹

W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego stwierdzono, że alfuzosyna:

• znacząco zwiększała maksymalny przepływ moczu (Qmax) u pacjentów z Qmax < 15 ml/s, średnio o 30%. Poprawa ta była obserwowana już po pierwszej dawce leku,<sup data-drug="Alfuzostad 10 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="znacząco zwiększa maksymalny przepływ moczu (Qmax) u pacjentów z Qmax 20 ²¹
• znacząco zmniejszała napięcie wypieracza i zwiększała objętość wywołującą silną potrzebę oddania moczu,^{22 23}
• znacząco zmniejszała objętość zalegającego moczu.^{24 25 26}

Skuteczność działania w czasie

W badaniach z grupą kontrolną placebo, w których szczytową wartość przepływu (ang. peak flow rate, PFR) mierzono 10-24 godziny po przyjęciu leku, u pacjentów leczonych alfuzosyną wykazano wzrost wartości PFR z 9,4 (SD 1,9) do 11,7 (3,9) ml/s. W grupie otrzymującej placebo stwierdzono wzrost z 9,2 (2,0) do 10,6 (3,3) ml/s (p = 0,03). Na tej podstawie wywnioskowano, że skuteczny wpływ na przepływ moczu utrzymuje się do 24 godzin po przyjęciu leku.²⁷

Dodatkowo wykazano, że skuteczność działania alfuzosyny 10 mg podawanej raz na dobę na natężenie maksymalnego przepływu moczu i ograniczone działanie na ciśnienie tętnicze krwi jest związane z profilem farmakokinetycznym leku. Ponadto działanie na natężenie maksymalnego przepływu moczu utrzymuje się do 24 godzin po podaniu leku.²⁸

Wpływ na objawy kliniczne

Wymienione efekty urodynamiczne prowadzą do złagodzenia objawów ze strony dolnego odcinka dróg moczowych (LUTS), takich jak objawy związane z zaleganiem moczu (podrażnienie) oraz wydalaniem moczu (zatrzymanie), co zostało jednoznacznie wykazane.^{29 30}

Wpływ na ostre zatrzymanie moczu

U pacjentów leczonych alfuzosyną obserwowano mniejszą częstość występowania ostrego zatrzymania moczu, niż u pacjentów nieleczonych.^{31 32 33}

W badaniu ALFAUR oceniano wpływ alfuzosyny na wznowienie mikcji u 357 mężczyzn w wieku powyżej 50 lat z pierwszym bolesnym epizodem ostrego zatrzymania moczu (AUR) w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) z pozostałością mikcji od 500 do 1500 ml po założeniu cewnika i w ciągu pierwszej godziny po jego założeniu. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym w dwóch równoległych grupach, porównującym podanie 10 mg/dobę alfuzosyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z placebo, ocenę wznowienia mikcji przeprowadzono 24 godziny po wycofaniu cewnika rano, po co najmniej dwóch dniach leczenia alfuzosyną. Leczenie alfuzosyną istotnie zwiększyło (p = 0,012) wskaźnik wznowienia mikcji po usunięciu cewnika u pacjentów, u których wystąpił pierwszy epizod AUR tj. 146 powtórzeń mikcji (61,9%) w grupie alfuzosyny w porównaniu z 58 (47,9%) w grupie placebo.³⁴

Ponadto, alfuzosyna znacząco zwiększa prawdopodobieństwo spontanicznej mikcji po usunięciu cewnika u mężczyzn z pierwszym epizodem ostrego zatrzymania moczu, związanym z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, w porównaniu z placebo, zmniejszając zapotrzebowanie na wykonanie zabiegu chirurgicznego w związku z nawrotem ostrego zatrzymania moczu w ciągu 3 do 6 miesięcy.³⁵

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 357 pacjentów, z zastosowaniem alfuzosyny w dawce 10 mg na dobę, wzrósł wskaźnik spontanicznego oddawania moczu po usunięciu cewnika u mężczyzn powyżej 65 lat. W grupie stosującej alfuzosynę odnotowano udane spontaniczne oddawanie moczu u 88 pacjentów (56,1%), a w grupie placebo u 30 pacjentów (35,7%) (p = 0,003).³⁶

Redukcja ryzyka zabiegu chirurgicznego

W przeprowadzonym badaniu 165 pacjentów, u których wystąpiło udane oddawanie moczu w pierwszej fazie, zostało włączonych do drugiego etapu i zostali ponownie przebadani: alfuzosyna w porównaniu z placebo zmniejszyła ryzyko zabiegu chirurgicznego (zarówno zabiegu chirurgicznego z powodu wznowy AUR zarówno w trybie ostrym jak i planowanym) o odpowiednio 61%, 52% i 29% po upływie 1., 3. i 6. miesięcy leczenia.³⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Brak wskazań do stosowania alfuzosyny u dzieci w wieku od 2 do 16 lat.^{38 39 40 41 42 43}

Skuteczność alfuzosyny chlorowodorku nie została wykazana w dwóch badaniach przeprowadzonych z udziałem 197 pacjentów w wieku od 2 do 16 lat, z podwyższonym ciśnieniem wycieku wypieracza (LPP, leak point pressure) (LPP≥40 cm H2O) pochodzenia neurologicznego. U tych pacjentów dawka wynosiła 0,1 mg/kg na dobę lub 0,2 mg/kg na dobę. Podano postacie leku odpowiednio dostosowane dla dzieci.^{44 45 46 47}