Właściwości farmakokinetyczne
Zoledronic Acid Noridem 4 mg/5 ml

Wstęp do farmakokinetyki kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów stosowanych w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. Produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem dostępny jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 4 mg/5 ml. Właściwości farmakokinetyczne tego leku zostały dokładnie zbadane w różnych grupach pacjentów, co pozwala na zrozumienie jego dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie człowieka.¹

Profil farmakokinetyczny po podaniu

Dynamika stężeń osoczowych

Po rozpoczęciu infuzji dożylnej kwasu zoledronowego obserwuje się charakterystyczny wzorzec zmian stężenia w osoczu. Stężenie leku gwałtownie zwiększa się, osiągając wartość maksymalną (Cmax) pod koniec okresu infuzji. Następnie dochodzi do szybkiego zmniejszenia stężenia do poziomu poniżej 10% wartości maksymalnej w ciągu 4 godzin oraz poniżej 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach od zakończenia infuzji. W okresie do kolejnej infuzji (28 dni) utrzymują się bardzo niskie stężenia leku, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej.<sup data-drug="Zoledronic Acid Noridem" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i 2

Fazy eliminacji

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym przebiega w trzech fazach:

• Faza szybkiej eliminacji (t½α) – z okresem półtrwania wynoszącym 0,24 godziny
• Faza pośrednia (t½β) – z okresem półtrwania 1,87 godziny
• Faza końcowa (t½γ) – z wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym 146 godzin

Tak długi końcowy okres półtrwania wynika z powolnego uwalniania leku z tkanki kostnej. Istotne jest, że przy podawaniu wielokrotnym co 28 dni nie zaobserwowano kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu.³

Metabolizm i wydalanie

Kwas zoledronowy charakteryzuje się brakiem metabolizmu w organizmie i jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, 39 ± 16% dawki leku pojawia się w moczu. Pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną, skąd jest bardzo powoli uwalniana z powrotem do krążenia ogólnego, a następnie wydalana przez nerki.⁴

Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mniej niż 3% podanej dawki leku wydalane jest z kałem, co potwierdza, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Badania in vitro wykazały również, że lek nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450.⁵

Parametry farmakokinetyczne

Klirens leku

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, jednak nie ma wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.⁶

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Stanowi on 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z chorobą nowotworową wynosiła 84 ± 29 mL/min (zakres od 22 do 143 mL/min).⁷

Zmienność międzyosobnicza

Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego. Ta zmienność może wyjaśniać różnice w odpowiedzi klinicznej na lek u poszczególnych pacjentów.⁸

Wiązanie z białkami i elementami morfotycznymi krwi

W badaniach in vitro kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/mL do 5000 ng/mL. Wiązanie z białkami osocza jest również niewielkie – frakcja niezwiązana waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/mL do 77% przy stężeniu 2000 ng/mL.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analizy populacyjne wykazały znaczący wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę kwasu zoledronowego. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek przewidywany klirens leku zmienia się następująco:

Należy podkreślić, że dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Zoledronic Acid Noridem" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 mL/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 mL/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 mL/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest specyficznych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że lek nie jest metabolizowany oraz jest wydalany głównie przez nerki w formie niezmienionej, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.¹¹

Pacjenci z hiperkalcemią

Brak jest specyficznych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z hiperkalcemią, co stanowi istotne ograniczenie informacji dla tej szczególnej populacji pacjentów.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwasu zoledronowego u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości. Wyniki wskazują, że farmakokinetyka leku u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg masy ciała. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie wiekowej.¹³