Właściwości farmakokinetyczne bemiparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne bemiparyny określane są poprzez pomiar aktywności hamującej czynnika Xa w osoczu przy zastosowaniu metody amidolitycznej. Metodologia badań opiera się na odniesieniu do Pierwszego Międzynarodowego Wzorca Heparyny Drobnocząsteczkowej WHO (NIBSC). Bemiparyna sodowa, substancja czynna produktu Zibor 2500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, charakteryzuje się kinetyką liniową pierwszego rzędu zarówno w procesie absorpcji, jak i eliminacji z organizmu. ¹

Absorpcja i biodostępność

Po podskórnym wstrzyknięciu bemiparyna sodowa charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z miejsca podania, osiągając wysoką biodostępność na poziomie 96%. Preparat wykazuje różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od zastosowanej dawki. ²

Maksymalna aktywność anty-Xa dla różnych dawek

W przypadku stosowania dawek profilaktycznych bemiparyny, maksymalne działanie hamujące czynnik Xa osiągane jest po 2-3 godzinach od momentu podania podskórnego. Dla dawki 2500 j.m. maksymalna aktywność anty-Xa wynosi 0,34 ± 0,08 j.m./ml, natomiast dla dawki 3500 j.m. osiąga wartość 0,45 ± 0,07 j.m./ml. Istotną informacją jest brak wykrywalnej aktywności hamującej czynnik IIa przy stosowaniu dawek profilaktycznych. ³

W przypadku stosowania dawek terapeutycznych, maksymalne działanie hamujące czynnik Xa jest obserwowane nieco później, po 3-4 godzinach od podania podskórnego. Maksymalne wartości aktywności anty-Xa dla poszczególnych dawek wynoszą:

• 5000 j.m. – 0,54 ± 0,06 j.m./ml
• 7500 j.m. – 1,22 ± 0,27 j.m./ml
• 10000 j.m. – 1,42 ± 0,19 j.m./ml
• 12500 j.m. – 2,03 ± 0,25 j.m./ml

Przy dawkach 7500 j.m., 10000 j.m. i 12500 j.m. wykazano również aktywność hamującą czynnik IIa na poziomie 0,01 j.m./ml. ⁴

Eliminacja

Bemiparyna charakteryzuje się okresem półtrwania w zakresie 5-6 godzin, niezależnie od stosowanej dawki (w zakresie 2500 j.m. do 12500 j.m.). Ze względu na taki profil farmakokinetyczny, zalecane jest podawanie leku raz na dobę. Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest danych dotyczących wiązania bemiparyny z białkami osocza, jej biotransformacji oraz dróg wydalania u ludzi. ⁵

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania kliniczne, porównujące parametry farmakokinetyczne bemiparyny u młodych zdrowych ochotników oraz u osób w podeszłym wieku (>65 lat), wykazały brak istotnych różnic w profilu kinetycznym pomiędzy tymi grupami. Warunkiem jest jednak prawidłowa czynność nerek u pacjentów starszych. ^{65 lat) wskazują na brak istotnych różnic w profilu kinetycznym bemiparyny u osób młodych i w podeszłym wieku, gdy czynność nerek nie jest zaburzona.”>6}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania kliniczne u pacjentów młodych oraz w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klirens kreatyniny <80 ml/min) wykazały istnienie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a większością parametrów farmakokinetycznych aktywności anty-Xa bemiparyny. W badaniach tych stosowano wielokrotne dawki profilaktyczne (3500 j.m. na dobę) oraz pojedyncze dawki terapeutyczne (115 j.m./kg). <sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki analizy właściwości farmakokinetycznych w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u osób młodych oraz u osób w podeszłym wieku, cierpiących na zaburzenia czynności nerek o zróżnicowanym nasileniu (klirens kreatyniny 7

Stwierdzono, że oddziaływanie bemiparyny (oceniane na podstawie pola pod krzywą AUC aktywności anty-Xa) było znacząco wyższe w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w porównaniu z pozostałymi grupami. <sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto, wykazano, że oddziaływanie bemiparyny (na podstawie pola pod krzywą AUC aktywności anty-Xa) było znacznie wyższe w grupie ochotników, cierpiących na ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 8

Symulacje farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W celu oceny profilu farmakokinetycznego bemiparyny po podaniu kolejnych dawek dobowych, przeprowadzono symulacje farmakokinetyczne. Dla dawek profilaktycznych (3500 j.m. na dobę) średnia maksymalna aktywność anty-Xa (Amax) po podaniu 10 kolejnych dawek wynosiła dla wszystkich grup pomiędzy 0,35 i 0,60 j.m. anty-Xa/ml. Jednakże w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u jednej osoby zaobserwowano wyższą wartość Amax wynoszącą 0,81 j.m. anty-Xa/ml po podaniu dziesiątej dawki. <sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Z kolei, przeprowadzono symulacje farmakokinetyczne, by ocenić profil bemiparyny po podaniu kolejnych dobowych dawek. Średnia maksymalna aktywność anty-Xa (Amax) symulowana dla 10 dawek profilaktycznych (3500 j.m. na dobę) wynosiła dla wszystkich grup pomiędzy 0,35 i 0,60 j.m. anty-Xa/mL. Niemniej, w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 9

Symulacja obniżenia dawki do 2500 j.m. na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazała, że maksymalne wartości aktywności anty-Xa mogą być utrzymane poniżej 0,60 j.m. anty-Xa/ml (średnia wartość Amax= 0,42 j.m. anty-Xa/ml) dla wszystkich pacjentów w tej grupie. ¹⁰

W przypadku dawek terapeutycznych (115 j.m./kg na dobę), przewidywana średnia wartość Amax po podaniu 10 kolejnych dawek mieściła się między 0,89 i 1,22 j.m. anty-Xa/ml dla wszystkich grup pacjentów. Jednakże u jednego z pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano znacznie wyższą wartość Amax wynoszącą 2,09 j.m. anty-Xa/ml po podaniu ostatniej dawki. ¹¹

Symulacja zmniejszenia dawki terapeutycznej do 75% (86,25 j.m./kg na dobę) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazała obniżenie przewidywanej wartości Amax do 1,60 j.m. anty-Xa/ml dla pacjenta, u którego wcześniej obserwowano podwyższone wartości. Jednocześnie średnia wartość Amax w całej grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiła 0,91 j.m. anty-Xa/ml, co mieściło się w przedziale wartości obserwowanym dla pozostałych grup pacjentów i nie wymagało dalszych modyfikacji dawkowania. ¹²