Mechanizm działania syldenafilu

Syldenafil jest doustnym produktem leczniczym stosowanym w leczeniu zaburzeń erekcji, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych (kod ATC: G04BE03). Jego działanie polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w warunkach pobudzenia seksualnego.¹

Fizjologiczny mechanizm erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych prącia podczas stymulacji seksualnej. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi i wystąpienie erekcji.²

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) występującej w ciałach jamistych, która odpowiada za rozkład cGMP. Mechanizm działania syldenafilu polega na hamowaniu aktywności PDE5, co prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Ważne jest podkreślenie, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, ale znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Z tego względu, aby syldenafil mógł wywołać zamierzony efekt terapeutyczny, niezbędna jest stymulacja seksualna aktywująca szlak metaboliczny NO/cGMP.³

Selektywność syldenafilu wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Selektywność ta przedstawia się następująco:⁴

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁵
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE1⁶
• 700-krotnie większa selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej wobec cAMP biorącej udział w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego)⁸

Ta wysoka selektywność wobec PDE5 jest istotna dla profilu bezpieczeństwa leku, minimalizując potencjalne działania niepożądane związane z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesterazy.

Właściwości hemodynamiczne syldenafilu

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na parametry hemodynamiczne. Badania kliniczne wykazały następujące zmiany ciśnienia krwi po podaniu syldenafilu:⁹

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg¹⁰
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiła 5,5 mmHg¹¹

Ten efekt hipotensyjny wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, prawdopodobnie poprzez zwiększenie stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń. Ważne jest, że jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹²

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu oceniającym wpływ pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>13}

• Średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁴
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zmniejszyło się o 9%¹⁵
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca¹⁶
• Nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁷

W innym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmującym test wysiłkowy, oceniano 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie stosowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki badania wykazały brak klinicznie znamiennych różnic pomiędzy syldenafilem a placebo w odniesieniu do czasu do wystąpienia objawów dławicy.¹⁸

Farmakokinetyka w kontekście działania terapeutycznego

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne po podaniu dawki leku. Wyniki tych badań dostarczają ważnych informacji na temat początku i długości działania leku:¹⁹

• W badaniu metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)²⁰
• W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne²¹

Wpływ syldenafilu na funkcje wzrokowe

Syldenafil może w niewielkim stopniu wpływać na funkcje wzrokowe, co wynika z jego powinowactwa do izoenzymu PDE6 występującego w siatkówce oka:²²

• U niektórych mężczyzn godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, za pomocą testu rozróżniania barw Farnswortha-Munsella 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego)
• Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia produktu leczniczego²³
• Sugeruje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce²⁴
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani na kontrastowość widzenia²⁵

W niewielkim badaniu klinicznym (n=9) z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z udokumentowaną wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy widzenia: ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²⁶

Wpływ na ruchliwość i morfologię plemników

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co świadczy o braku negatywnego wpływu na funkcje reprodukcyjne w badanej grupie.²⁷

Skuteczność kliniczna syldenafilu

Skuteczność syldenafilu została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych, obejmujących zróżnicowane populacje pacjentów:²⁸

Badane populacje pacjentów

Badania kliniczne objęły następujące grupy pacjentów:²⁹

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.³⁰

Wyniki skuteczności w zależności od dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki produktu leczniczego, poprawę erekcji w związku z leczeniem zgłosiło:³¹

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg
• 25% pacjentów przyjmujących placebo

Częstość przerwania leczenia z powodu syldenafilu była mała i zbliżona do obserwowanej w grupie placebo.³²

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i chorób współistniejących:³³

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego.³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Syldenafil nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁵