Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Toksyna botulinowa typu A zawarta w produkcie leczniczym Vistabel należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zwiotczających mięśnie o działaniu obwodowym (kod ATC: M03A X01). Substancją czynną jest neurotoksyna pochodząca z Clostridium botulinum, która wykazuje specyficzne działanie na poziomie obwodowych zakończeń nerwowych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania toksyny botulinowej typu A polega na hamowaniu uwalniania acetylocholiny w presynaptycznych cholinergicznych zakończeniach nerwów. Proces ten zachodzi poprzez rozszczepianie struktury białka SNAP-25, które jest niezbędne do efektywnego łączenia i uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków znajdujących się w zakończeniach nerwów. W konsekwencji dochodzi do odnerwienia mięśnia i jego porażenia.²

Proces działania na poziomie komórkowym

Po wstrzyknięciu, toksyna botulinowa typu A przechodzi przez kilka etapów działania na poziomie komórkowym:

1. Początkowo następuje szybkie wiązanie ze specyficznymi powierzchniowymi receptorami komórkowymi o wysokim powinowactwie do toksyny
2. Następnie toksyna jest przenoszona poprzez błonę komórkową w procesie endocytozy z udziałem receptorów pośredniczących
3. Ostatecznie toksyna jest uwalniana do cytozolu, gdzie hamuje uwalnianie acetylocholiny

Procesowi temu towarzyszy postępujące hamowanie uwalniania acetylocholiny. Kliniczne objawy działania pojawiają się w ciągu 2-3 dni po wstrzyknięciu, a maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w 5-6 tygodniu po zastosowaniu leku.³

Czas trwania efektu

Działanie produktu leczniczego Vistabel zwykle ustępuje w ciągu 12 tygodni po wstrzyknięciu domięśniowym. W tym czasie dochodzi do ponownego utworzenia połączenia pomiędzy zakończeniami nerwowymi a płytką mięśniową, co przywraca prawidłową funkcję mięśni.⁴

Dane kliniczne

Leczenie zmarszczek gładzizny czoła

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności Vistabel w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła uczestniczyło 537 pacjentów ze zmarszczkami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przy maksymalnym zmarszczeniu brwi.⁵

Wstrzyknięcia produktu leczniczego Vistabel znacząco ograniczały nasilenie zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi przez okres do 4 miesięcy. Efekt mierzono na podstawie oceny nasilenia linii gładzizny czoła dokonywanej przez badacza przy maksymalnym zmarszczeniu brwi oraz dokonywanej przez pacjenta ogólnej oceny zmian wyglądu zmarszczek. Należy podkreślić, że żaden z klinicznych punktów końcowych nie obejmował obiektywnej oceny wpływu psychologicznego terapii.⁶

Wyniki badań wykazały, że 30 dni po wstrzyknięciu badacze stwierdzili, że odpowiedź na leczenie nastąpiła u 80% (325/405) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel (brak lub łagodne nasilenie przy maksymalnym zmarszczeniu brwi), w porównaniu z 3% (4/132) pacjentów leczonych placebo. W tym samym czasie 89% (362/405) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel stwierdziło, że nastąpiła u nich umiarkowana lub większa poprawa, w porównaniu z 7% (9/132) pacjentów leczonych placebo.⁷

Wstrzyknięcia produktu leczniczego Vistabel znacząco zmniejszały również nasilenie linii gładzizny czoła w spoczynku. Spośród 537 pacjentów włączonych do badań, u 39% (210/537) obecne były linie gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w spoczynku (u 15% linie były nieobecne w spoczynku). Uznano, że spośród tych pacjentów u 74% (119/161) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel nastąpiła odpowiedź na leczenie (brak lub łagodne nasilenie) 30 dni po wstrzyknięciu, w porównaniu z 20% (10/49) pacjentów leczonych placebo.⁸

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Vistabel u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jedynie 6,0% (32/537) pacjentów miało powyżej 65 lat, a wyniki skuteczności uzyskane w tej populacji były gorsze niż w przypadku młodszych pacjentów.⁹

Leczenie zmarszczek typu „kurze łapki”

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności Vistabel w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” uczestniczyło 1362 pacjentów ze zmarszczkami typu „kurze łapki”, widocznymi podczas pełnego uśmiechu, o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Część pacjentów (N=445, Badanie 191622-098) miała jedynie zmarszczki typu „kurze łapki”, a część (N=917, Badanie 191622-099) miała jednocześnie zmarszczki gładzizny czołowej o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi.¹⁰

Wstrzyknięcia produktu leczniczego Vistabel znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych podczas pełnego uśmiechu w porównaniu do placebo, we wszystkich punktach czasowych (p<0,001) przez okres do 5 miesięcy. Parametr ten mierzono za pomocą odsetka pacjentów, u których w obu badaniach głównych stopień nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu oceniano jako zerowy bądź łagodny (do dnia 150 w Badaniu 191622-098 oraz do dnia 120 w Badaniu 191622-099).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu kurze łapki widocznych podczas pełnego uśmiechu w porównaniu do placebo, we wszystkich punktach czasowych (p 11

Wyniki skuteczności leczenia zmarszczek typu „kurze łapki”

W ocenie badacza oraz pacjenta, proporcja pacjentów uzyskujących zerowy bądź umiarkowany stopień nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu była większa wśród pacjentów z umiarkowanym nasileniem zmarszczek przed terapią niż pacjentów ze zmarszczkami o nasileniu ciężkim.¹²

* p < 0,001 (produkt leczniczy VISTABEL wobec placebo)<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1. Dzień 30: Ocena badacza oraz pacjenta w zakresie poprawy wyglądu zmarszczek typu kurze łapki widocznych przy pełnym uśmiechu – odsetek odpowiedzi (% pacjentów uzyskujących zerowy bądź łagodny stopień nasilenia zmarszczek typu kurze łapki) […] *p 13

Oceniana przez pacjenta poprawa w zakresie wyglądu zmarszczek typu „kurze łapki” przy pełnym uśmiechu w stosunku do punktu początkowego była statystycznie istotna (p < 0,001) dla produktu leczniczego Vistabel (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo, zarówno w dniu 30 jak i we wszystkich punktach czasowych po każdym cyklu leczenia w obu badaniach głównych.<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oceniana przez pacjenta poprawa w zakresie wyglądu zmarszczek typu kurze łapki przy pełnym uśmiechu w stosunku do punktu początkowego była statystycznie istotna (p 14

Leczenie produktem leczniczym Vistabel (24 jednostki) przyniosło także znaczną poprawę wyglądu zmarszczek typu „kurze łapki” w fazie spoczynku. 63% (330/528) spośród 528 pacjentów uczestniczących w badaniu miało w chwili rozpoczęcia badania zmarszczki typu „kurze łapki” o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne w spoczynku. 58% (192/330) spośród tych pacjentów oceniono jako reagujących na leczenie (brak zmarszczek lub zmarszczki o nasileniu umiarkowanym) 30 dni po podaniu produktu leczniczego, w porównaniu do 11% (39/330) pacjentów z grupy placebo.¹⁵

Ocena subiektywna pacjentów w zakresie leczenia zmarszczek typu „kurze łapki”

Zaobserwowano poprawę w samoocenie wieku i atrakcyjności pacjentów po podaniu produktu leczniczego Vistabel (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo stosując kwestionariusz wyników leczenia zmarszczek twarzy (ang. Facial Line Outcomes – FLO-11) w dniu 30 pierwszorzędowego punktu czasowego oraz we wszystkich kolejnych punktach czasowych w obu badaniach głównych (p < 0,001).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zaobserwowano poprawę w samoocenie wieku i atrakcyjności pacjentów po podaniu produktu leczniczego VISTABEL (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo stosując kwestionariusz wyników leczenia zmarszczek twarzy (ang. Facial Line Outcomes – FLO-11) w dniu 30 pierwszorzędowego punktu czasowego oraz we wszystkich kolejnych punktach czasowych w obu badaniach głównych (p 16

W badaniach głównych, 3,9% pacjentów (53/1362) było w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w tej grupie wiekowej odsetek odpowiedzi, w ocenie badacza, wynosił 36% (w dniu 30) dla produktu leczniczego Vistabel (24 jednostki i 44 jednostki). Analiza metodą grup wiekowych pacjentów ≤ 50 lat i pacjentów > 50 lat wykazała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. W ocenie badaczy, odpowiedź na leczenie po podaniu produktu Vistabel w dawce 24 jednostki, w grupie pacjentów w wieku > 50 lat była mniejsza niż w grupie pacjentów w wieku ≤ 50 lat (wynosząc odpowiednio 42% i 71,2%). ^{50 lat wykazała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. W ocenie badaczy, odpowiedź na leczenie po podaniu produktu Vistabel w dawce 24 jednostki, w grupie pacjentów w wieku > 50 lat była mniejsza niż w grupie pacjentów w wieku ≤ 50 lat (wynosząc odpowiednio 42% i 71,2%).”>17}

Ogólna odpowiedź po podaniu produktu Vistabel w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu jest mniejsza (60%), niż odpowiedź na leczenie obserwowana w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (80%).¹⁸

Dane dotyczące immunogenności

W badaniach klinicznych dotyczących immunogenności przebadano 916 pacjentów (517 pacjentów otrzymujących dawkę 24 jednostki oraz 399 pacjentów otrzymujących 44 jednostki) leczonych za pomocą produktu leczniczego Vistabel pod kątem wytwarzania przeciwciał. U żadnego z nich nie stwierdzono wytworzenia przeciwciał neutralizujących.¹⁹

Leczenie zmarszczek poziomych czoła

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności Vistabel w leczeniu zmarszczek poziomych czoła uczestniczyło 822 pacjentów ze zmarszczkami poziomymi czoła i zmarszczkami gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widocznymi przy maksymalnym napięciu. Część pacjentów (N=254, Badanie 191622-142) miała jedynie zmarszczki poziome czoła i gładzizny czoła, a część (N=568, Badanie 191622-143) miała jednocześnie zmarszczki typu „kurze łapki” występujące przy pełnym uśmiechu o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.²⁰

W badaniach klinicznych zmarszczki poziome czoła były leczone wraz ze zmarszczkami gładzizny czoła.²¹

Wyniki skuteczności leczenia zmarszczek poziomych czoła

Zarówno w ocenie badaczy, jak i pacjentów, odsetek pacjentów, u których uzyskano zerowy lub łagodny stopień nasilenia zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi po zastosowaniu wstrzyknięć produktu leczniczego Vistabel był większy niż w przypadku pacjentów leczonych placebo w 30. dniu, stanowiącym punkt czasowy pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności.²²

²³

W porównaniu do placebo wstrzyknięcia produktu leczniczego Vistabel znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi w okresie do 6 miesięcy (p < 0,05). Parametr ten mierzono za pomocą odsetka pacjentów, u których w obu badaniach głównych stopień nasilenia zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi oceniano jako zerowy bądź łagodny; do 150. dnia w Badaniu 191622-142 (21,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel w porównaniu do 0% pacjentów leczonych placebo) oraz 180. dnia w Badaniu 191622-143 (6,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel w porównaniu do 0% pacjentów leczonych placebo).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do placebo wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi w okresie do 6 miesięcy (p 24

W przypadku jednoczesnego leczenia wszystkich 3 obszarów w Badaniu 191622-143 (64 jednostki produktu leczniczego Vistabel) wstrzyknięcia produktu leczniczego Vistabel znacznie zmniejszyły nasilenie zmarszczek gładzizny czoła w okresie do 6 miesięcy (5,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel w porównaniu do 0% pacjentów leczonych placebo), zmarszczek typu „kurze łapki” w okresie do 6 miesięcy (3,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel w porównaniu do 0% pacjentów leczonych placebo) oraz zmarszczek poziomych czoła w okresie do 6 miesięcy (9,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vistabel w porównaniu do 0% pacjentów leczonych placebo).²⁵

Skuteczność w kolejnych cyklach leczenia

W ciągu 1 roku łącznie 116 i 150 pacjentów otrzymało 3 cykle leczenia składające się z odpowiednio 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) oraz 64 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła, 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła oraz 24 jednostki na zmarszczki typu „kurze łapki”) produktu leczniczego Vistabel. Odsetek odpowiedzi w przypadku poprawy nasilenia zmarszczek poziomych czoła był podobny we wszystkich cyklach leczenia.²⁶

Subiektywna ocena pacjentów w zakresie leczenia zmarszczek poziomych czoła

W badaniach 191622-142 oraz 191622-143, w pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 30 dni, za pomocą kwestionariusza FLO-11 wykazano poprawę postrzegania zmarszczek poziomych czoła, samooceny wieku pacjentów oraz stopnia atrakcyjności u znacznie (p < 0,001) większego niż w przypadku placebo odsetka pacjentów otrzymujących 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) i 64 jednostki (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła, 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła oraz 24 jednostki na zmarszczki typu „kurze łapki”) produktu leczniczego Vistabel.<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach 191622-142 oraz 191622-143, w pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 30 dni, za pomocą kwestionariusza FLO-11 wykazano poprawę postrzegania zmarszczek poziomych czoła, samooceny wieku pacjentów oraz stopnia atrakcyjności u znacznie (p 27

Na podstawie kwestionariusza zadowolenia z nasilenia zmarszczek na twarzy (ang. Facial Lines Satisfaction Questionnaire – FLSQ) ustalono, że 78,1% (150/192) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 62,7% (138/220) pacjentów w Badaniu 191622-143 otrzymujących produkt leczniczy Vistabel w dawce 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) zgłaszało poprawę stanu związanego z wyglądem oraz stanu emocjonalnego (definiowanych jako kwestie dotyczące poczucia bycia starszym, niż się jest w rzeczywistości, negatywnej samooceny, zmęczonego wyglądu, uczucia bycia nieszczęśliwym, zezłoszczonego wyglądu) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo – 19,0% (11/58) w Badaniu 191622-142 oraz 18,9% (21/111) w Badaniu 191622-143 w 30. dniu (p < 0,0001 w obu badaniach).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie kwestionariusza zadowolenia z nasilenia zmarszczek na twarzy (ang. Facial Lines Satisfaction Questionnaire – FLSQ) ustalono, że 78,1% (150/192) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 62,7% (138/220) pacjentów w Badaniu 191622-143 otrzymujących produkt leczniczy VISTABEL w dawce 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) zgłaszało poprawę stanu związanego z wyglądem oraz stanu emocjonalnego (definiowanych jako kwestie dotyczące poczucia bycia starszym, niż się jest w rzeczywistości, negatywnej samooceny, zmęczonego wyglądu, uczucia bycia nieszczęśliwym, zezłoszczonego wyglądu) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo – 19,0% (11/58) w Badaniu 191622-142 oraz 18,9% (21/111) w Badaniu 191622-143 w 30. dniu (p 28

W pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 60 dni w tym samym kwestionariuszu FLSQ 90,2% (174/193) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 79,2% (175/221, 40 jednostek) pacjentów lub 86,4% (203/235, 64 jednostki) w Badaniu 191622-143 zgłaszało, że byli „bardzo zadowoleni”/„przeważnie zadowoleni” ze stosowania 40 jednostek lub 64 jednostek produktu leczniczego Vistabel w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (1,7% [1/58], 3,6% [4/110] odpowiednio w Badaniu 191622-142 oraz 191622-143) (p < 0,0001).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 60 dni w tym samym kwestionariuszu FLSQ 90,2% (174/193) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 79,2% (175/221, 40 jednostek) pacjentów lub 86,4% (203/235, 64 jednostki) w Badaniu 191622-143 zgłaszało, że byli bardzo zadowoleni/przeważnie zadowoleni ze stosowania 40 jednostek lub 64 jednostek produktu leczniczego VISTABEL w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (1,7% [1/58], 3,6% [4/110] odpowiednio w Badaniu 191622-142 oraz 191622-143) (p 29

Skuteczność leczenia u osób starszych

W badaniach głównych dotyczących zmarszczek poziomych czoła 3,7% (22/587) pacjentów stanowiły osoby powyżej 65. roku życia. W ocenie badacza pacjenci w tej grupie wiekowej osiągali odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Vistabel na poziomie 86,7% (13/15) (w 30. dniu) w porównaniu do odpowiedzi na leczenie placebo na poziomie 28,6% (2/7). Odsetek pacjentów w tej podgrupie leczonej produktem leczniczym Vistabel był podobny do odsetka w populacji całkowitej, znaczenie statystyczne nie zostało jednak osiągnięte a dokonanie porównań z placebo było trudne z uwagi na niewielką liczbę pacjentów.³⁰